第三章 制药反应工程基础

,姚日生、王淮、邓胜松,制药工程原理与设备PrincipleandEquipmentofPharmaceuticalEngineering,国家级精品课程,第二章制药反应工程基础与设备,教学内容,教学提示,第二章制药反应工程基础,本章理论知识涉及,介绍,学习,熟悉设备放大设计工作程序，掌握结合生产任务和工程工艺技术分析、开展设备的放大设计方法。,1.1化学以及生物反应动力学1.2非牛顿流体的流变特性1.3流体流动与混合,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.1化学以及生物反应动力学,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,反应速率：单位时间、单位反应区中物质量的变化（反应量或产物的生成量）。,反应体积：固相、液相或催化剂的堆体积反应表面积：气固相催化反应中催化剂的内表面积或非均相反应中的相界面积反应系统的质量：固体或催化剂的质量,反应区,1.1.1反应速率1,化学反应动力学研究（排除传递过程影响的）化学反应速率的快慢和反应进行的方式，讨论反应本身的速率变化规律和反应机理。生物反应动力学还要基于影响反应的生物量进行研究，生物量在发酵过程中是变化的。因此，比化学反应动力学要复杂。,1罗康碧、罗明河、李沪萍编著反应工程原理，北京，科学出版社，2005年版,（2-1）,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,化学以及生物反应动力学1.1.1反应速率,(1)间歇过程反应期间没有物料进出,反应速率以单位时间内单位反应体积中组分i的物质量的变化量来表示：,riV组分i的单位体积反应速率，kmol/(m3h)或mol/(Ls)V反应体积，m3或Lni组分i的瞬间量，kmol或molt反应时间，h或s,（2-2）,对间歇均相恒容反应有,对间歇多相反应体系，反应仅在相界面上发生，有,对间歇流固相反应体系，反应区可用单位质量固体（催化剂）表示，有,（2-3.1）,（2-3.2）,（2-3.3）,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,化学以及生物反应动力学1.1.1反应速率,（2）连续过程反应期间物料同时连续进出，稳态下物料在反应器内没有积累，反应体系中某一微元内的温度、浓度等参数不随时间而变。,反应速率以单位反应体积中（或单位反应面积及单位质量固体或催化剂上）某一反应组分的摩尔流量的变化来表示：,(2-4.2),(2-4.1),(2-4.3),式中，Fi-组分i的摩尔流量，mol/s或mol/h；VR-反应体积，m3,与间歇过程的反应时间不同，在连续过程引入空间时间（停留时间、接触时间）概念：Fi/Q0Q0进入反应器原料混和物的体积，m3/s,(2-5),第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,依化学计量式（2-6），可用不同组分表示反应速率,(其中的ai是A、B或S、R的计量系数),（2-6）,化学计量方程仅表示由于反应而引起的各个参与反应的物质之间量的变化关系，方程本身与反应的实际历程无关，同时规定各计量数之间不应含有除1以外的任何公因子。实际反应投料比经常不是按计量式确定的！这样会改变物料的浓度，会影响反应速度，有时会改变反应的选择性。,化学以及生物反应动力学1.1.2化学反应速率方程,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,化学以及生物反应动力学1.1.2化学反应速率方程,速率常数：,（2-7）,（2-8）,对于不可逆的基元反应，化学反应速率与浓度等参数之间的关系或浓度等参数与时间关系-化学反应的速率方程（rateequation）可直接由质量作用定律表示：,事实上，绝大多数反应都是非基元反应，式（2-7）可表示为：,式（2-8）中的产物级数是负值。同时，非基元反应可分解为若干个基元反应，由反应机理导出该反应的速率方程。,关于可逆反应、自催化反应以及平行反应、连串反应和并列反应等的反应速率方程式形式可参见有关化学反应工程教科书或专著。1.朱炳辰，化学反应工程，北京，化学工业出版社，20012.OLevenspiel.ChemicalReactionEngineering.ThirdEdition.JohnWiley.为剪切速率，s-1；M为摩擦力矩；h为外试筒高度，m；N为转速，r/min；r1，r2分别为内外试筒半径，m。,（2-23.1）,（2-23.2）,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合,制药工业常用的反应器主要有：釜式、管式和塔式反应器以及流化床和固定床反应器等。反应器内流体的流动模型：平推流（柱塞流、理想置换）型，理想混合流型和中间流型。,制药工业的反应器及提取分离设备均是一个复杂的系统，在其中进行反应的同时有传热、传质、扩散和摩擦（碰撞）等物理过程存在，要求安全和可控的。在大的容器中，反应物的混合、流动分布、停留时间分布以及提高多孔催化剂表面的有效利用有同样重要。任一过程可以受这些因素中的某一或多种因素的作用。,1.3.1反应器内流体的流动,柱塞流,理想混合流,中间流,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.1反应器内流体的流动,PFR中的流体理想置换型，物料沿着流动方向逐段向前移动，没有轴向混合，象活塞一样向前移动。特点：流体微元通过反应器的停留时间相同，没有返混现象；反应器中流体的组成和温度沿着管程或轴向而递变，即在管子的轴向存在浓度梯度、温度梯度等；但管程中每一个点上，流体的组成和温度在时间的进程中是不变的，即在管子的径向上是充分混合的，无梯度。CSTR中的流体流动为理想混合型，特点：物料在反应器内完成混合，反应器各点的物料组成和温度都相同，且等于出口流的组成和温度；物料微元在反应器内的停留时间不同。大多数真实反应器中的流体流动为中间流型，它存在着部分返混现象。,反应器的近似处理根据计算，由于搅拌而达到混合所需要的时间较之物料通过容器的平均停留时间要短得多，故常把带搅拌的釜式反应器认为是理想混合反应器管式、固定床催化反应器的轴向扩散作用不大，形成的返混程度很小，通常可把它近似地考虑为平推流反应器。,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,(1)反应器内流体的混合状态从混合的尺度来看，可分为微观混和宏观混合两种。当流体的混合尺度不显示这两种极端的行为时则称之为部分分隔流体。微观流体不显示分隔，微观流体相当于单个分子，它在流体内可以自由移动，并与流体中的其它分子相互接触和混合。微观流体的反应是分子间的碰撞，因此，邻近分子的情况会影响转化程度而宏观流体则显示完全分隔，但是真实流体则显示出部分分隔，其分隔程度的大小取决于流体的性质和产生混合情况。注意流体的混合尺度与设备的尺度相关。,a.当流入反应器内的物料在较平均停留时间短得多的时间内，达到分子级的分散，任一特定分子的周围没有与其同时进入的分子，这种混合称之为微观混合，这种流体称之微观流体。,b.当进入反应器的流体以微元的尺度均一地分布，且这些微元中同时进入的各分子永远保持在一起，也就是微元之间相互没有影响和作用，这种混合称之为宏观混合(也称为完全分隔)，这种流体称之为宏观流体。,微观混合（I）-流入的流体按分子尺度进行分散（II）-釜内组成的分子尺度上是均一的（III）-出口流体组成与釜内组成相一致,宏观混合（I）-流入的流体按具有不同组成的流体微元尺度状态进行分散（II）-任何时间釜内组成的平均值是相同的，但各流体的微元组成是不一样的，微元间没有相互作用（III）-出口流是各种组成的流体微元的聚集,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,(1)反应器内流体的混合状态从混合的对象来看a.具有相同年龄的流体微元间的混合。如间歇式反应器流体微元的混合，其流体微元在釜内的停留时间是相同的。b.不同年龄的流体微元的混合，称之为返混，或称为逆向混合。这里指的逆向主要是指的时间(time)概念上的逆向，而不是指空间（space)上的逆向。,返混是连续化操作的伴生现象，两种连续理想反应器的返混情况处于两种极端状态：a.在平推流反应器中，流体象活塞一样向前运动，不存在着任何返混b.在理想混合反应器中，物料的停留时间有长有短，这些具有不同停留时间的物料由于受搅拌的作用，其返混程度达到最大c.实际反应器流体流动的返混程度介于这两种理想反应器之间,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,(2)反应器内流体混合的成因由于液体中的分子扩散速度很慢，故流体的混合在很大程度上受主流及湍动的影响，而主要影响因素则是主流的速度。当主流为层流状态时，垂直于流动方向物料的分散只能靠扩散来进行。对于液体，特别是粘滞性液体，分子扩散的速度是很慢的，使得反应器中存在不同浓度的区域，流体呈分隔状态宏观流体。这种现象常见于发酵过程、高分子溶液配制与药物制剂过程以及工业上的层流流动反应器中。当主流以呈湍流状态时，主流流动与速度的涨落使得流体微元在各个方向扩散混合，并且主流速度越大，物料的混合和分散程度就越接近于微观混合。连续搅拌反应器中搅拌反应器中主流以呈湍流状态为多，流体的流动与混合是由进料的喷射效应以及机械搅拌所造成的，通常机械搅拌是造成混合的主要因素。,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,(2)反应器内流体混合的成因就连续搅拌反应器中的混合而言，其混合可视为三个不同部分所组成：一是因搅拌器的旋转而造成的液体的流通或循环，称之为主流，使得整个反应器中的物料引起湍动而混合。二是在较小的范围中因搅拌器的剪切或进料的喷射而引起的湍动使物料分散成微团（或小滴）。三是分子扩散，是均匀化的最后步骤。,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,一般地，混合程度随搅拌转速的增加而增加，在同样转速下，比较斜桨式、平桨式和螺旋桨式搅拌器，其混合程度则依次减弱。在一定转速下，混合将因进料速率的加大而增强。另外，进出料口的位置与搅拌器的距离也对混合有所影响，进料位置以靠近搅拌器为宜，这种物料一进入反应器立即能得到分散及混合。否则反应器中由进口至搅拌器间会存在一股高浓度的平推流区域出料口位置则应远离搅拌器和进料口，这样可以减少短路的影响，使得反应器中物料停留时间分布的离散程度较小。,（3）反应器内流体返混的成因一、由不均匀的速度分布引起，如流动过程中有死角和沟流以及粘性流体在管式反应器作层流流动时，均使流体的停留时间不同而造成返混二、由物料的流动方向相反的运动引起，如连续釜式反应器的搅拌作用和管式反应器的分子扩散、涡流扩散而引起的速度波动，以致有不均匀的速度剖面而形成返混。一般说来，由反应器的形状和内部结构关系引起流体的沟流、（停滞）死角等非理想流动所引起的返混十分严重。非牛顿流体流动过程中的次生流、以及高粘性流体循环流动形成的层流都会引起返混。对固定化酶或固定化细胞（包括各类菌）生物反应器，存在因固定化结构对流体的吸附以及分子在其中的扩散作用而形成的返混。连续操作过程，各流体元的停留时间：在PFR中是相同的，在CSTR中是不相同的；实际的生化反应器中（流体是非理想流动的）是不相同的。间歇操作过程，因在一个封闭系统流动，故在BSTR中各流体元的停留时间是相同的，无返混问题。,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.2反应器内流体的混合,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,流体微元（粒子）停留时间是指流体微元（粒子）从进入反应器到离开反应器所经历的时间。在不同的流动状况下，同一时间点（瞬间）进入反应器的物料在反应器内的停留时间是各不相同的。即在该时间点进入反应器的物料离开反应器的时间点不同，于是，就形成了的停留时间的某种分布。产生这种分布的原因主要是由于流体的摩擦而产生的流速分布不均匀、分子扩散、湍流扩散和对流、以及由于搅拌而产生的强制对流、沟流和反应区内的死角等所引起的物料主流方向相反的物料运动。,反应器内各流体元的停留时间是否均一的程度可用停留时间的分布密度和分布函数来描述。,（1）停留时间分布密度函数E(t)当物料以稳定的流速流入设备而不发生化学变化时，在时间t0时于瞬间dt进入设备的流体元之中，具有停留时间为t到(tdt）之间的流体元的流出量dN占当初(t0)流入量N的分率为E(t)dt，即,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,（2）停留时间分布函数F(t)当物料以稳定的流速流入设备而不发生化学变化时，在时间0到t之间进入设备的流体元之中，具有停留时间0到t之间的流体元的流出量占流入量的分率为F(t)，即当时间无限长时，则,2-24.1,2-24.2,2-25.1,2-25.2,（3）年龄分布密度函数I(t)当物料以稳定的流速流入设备而不发生化学变化时，在时间t0时于瞬间dt进入设备的流体元之中，具有停留时间为t到(tdt）之间的流体元在设备中的存在量dN占设备内物流量N的分率为I(t)dt，即,所谓年龄是指进入设备但还没有离开的流体元，从进入设备算起，到我们所考虑的瞬时为止，在设备内一共停留的时间。所谓寿命是指流体元从进入设备算起，到离开设备为止在设备内总共停留的时间。故E(t)和F(t)均是都是寿命分布函数，I(t)是年龄分布函数。在入口处输入示踪物在出口处得到示踪响应，分为:阶梯输入得到的是F(t),脉冲输入得到的是E(t)。,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,2-26.1,2-26.2,停留时间分布的离散度用停留时间各值对平均停留时间的离差的平方的数学期望方差2来描述，即平均值的二次距。,21，理想混合型；20，理想置换型；021，非理想流动型。,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,平均停留时间（数学期望值）,（4）停留时间分布的数字特征,2-27,2-28,2-29,（5）停留时间分布的应用与改善,第二章制药反应工程基础与设备第一节反应工程基础（背景知识）,1.3反应器内流体的流动与混合1.3.3停流时间分布,根据物料（微元）粒子在反应器内的停留时间分布，了解实际反应器内的流动状况及设备的性能，并依此判断反应器是否符合工艺要求或依此制定改进设备的方案及措施。如反应器内是否存在短路或沟流，是否需要重新装填填料，是否需要增加反应管的长径比或者增设横向挡板以使流动更加趋于理想置换等。根据物料（微元）粒子在反应器内的停留时间分布，确定其在反应器内的流动模型；并通过数学期望及方差计算模型参数，预测反应结果或进行反应器体积及实际转化率的定量计算。,实际转化率是指整个物料中反应组分所能达到的平均转化率。由于物料（微元）粒子在实际的反应器中的停留时间各不相同，其反应程度也不一样，结果出口物料中各个（微元）粒子的浓度也不形同，因此需要根据停留时间的不同求得出口物料中反应组分的平均浓度进而计算出平均转化率。当然该数值还与流体的混合状态有关。,（5）停留时