第二节：抗胆碱药...ppt

药物化学,第三章：外周神经系统用药,外周神经系统用药概述第一节：拟胆碱药CholinergicDrugs第二节：抗胆碱药AnticholinergicDrugs第三节：拟肾上腺素药AdrenergicDrugs第四节：组胺H1受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonists第五节：局部麻醉药LocalAnesthetics,药物化学,第二节：抗胆碱药AnticholinergicDrugs,一：概述二：硫酸阿托品（生物碱类M胆碱受体拮抗剂）三：溴丙胺太林（合成M胆碱受体拮抗剂）四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药）,药物化学,主要学习内容,重点药物硫酸阿托品抗胆碱类药物的分类和作用极性和作用部位的关系了解软药设计概念,药物化学,四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药）,1：结构特点（右旋氯筒箭毒碱）2：作用特点（右旋氯筒箭毒碱）3：非去极化型肌松药的结构特点4：苯磺阿曲库铵5：其它N胆碱受体拮抗剂16：其它N胆碱受体拮抗剂2,药物化学,5：其它N胆碱受体拮抗剂2,氯甲左箭毒毒马钱碱1,药物化学,5：其它N胆碱受体拮抗剂1,汉肌松傣肌松,药物化学,4：苯磺阿曲库铵,结构特点：AtracuriumBesilate具有分子内对称的双季铵结构，季铵氮原子的位上有吸电子基团取代，以两个酯键相连结。在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物，发生非酶性Hofmann消除反应，非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应最大作用3-5，维持时间约0.5h避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题软药,药物化学,软药,Asoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.P421,药物化学,3：非去极化型肌松药的结构特点,双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子，季铵氮原子上有较大取代基团以外，多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构,药物化学,2：作用特点（右旋氯筒箭毒碱）,第一个非去极化型肌松药，作用较强，曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等，但由于有麻痹呼吸肌的危险，已少用。现制成注射液多用于腹部外科手术，应用前须做好急救准备。重症肌无力和支气管哮喘者忌用。,药物化学,1：结构特点（右旋氯筒箭毒碱）,1：两个手性中心（a和b），有四个光学异构体。活性的a为S-（L）-构型，b为R-（D）-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。2：分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。3：甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵结构,药物化学,三：溴丙胺太林,化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-咕吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙胺白色或类白色的结晶性粉末，在水、乙醇或氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。有较强的外周抗M胆碱作用，特点是对胃肠道平滑肌有选择性,Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。Propantheline是从Atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一,药物化学,对天然产物的结构简化修饰,1、确定药效结构2、推测药物的结合模式，简化结构3、研究构效关系，设计新的易于合成的、活性更高的化合物,药物化学,6：M受体拮抗剂的构效关系,1，R1和R2基团2，R33，X4，氨基部分5，碳链长度6：构效关系小结,药物化学,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗胃肠道M1受体对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,药物化学,6：构效关系小结,由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,药物化学,5，碳链长度,环取代基到氮原子间的距离以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，延长碳链则活性降低或消失,药物化学,4，氨基部分,通常为季铵盐或叔胺结构。与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。,N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，N上取代基也可形成杂环,氨基部分变化示例,药物化学,氨基部分变化示例,药物化学,3，X,大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。,非酯键的抗胆碱药,药物化学,非酯键的抗胆碱药,因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙环定,比哌立登,药物化学,2，R3,可以是H，OH，CH2OH或CONH2。大多数M受体拮抗剂的R3为OH（形成氢键）。,药物化学,1，R1和R2基团,通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。为碳环或杂环，可稠合成三元氧蒽环,药物化学,M受体拮抗剂与激动剂的比较,因为M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其它部分与受体的附加结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别,药物化学,4：药效基本结构（溴丙胺太林）,药物化学,二：硫酸阿托品,1：结构和命名（AtropineSulphate）2：结构特点（AtropineSulphate）3：Atropine来源（AtropineSulphate）4：理化性质（AtropineSulphate）5：作用（AtropineSulphate）6：结构改造（AtropineSulphate）,习题,药物化学,1、莨菪类药物结构与中枢作用的关系是A、6，7位环氧使中枢作用增加B、6，7位无羟基取代使中枢作用减弱C、6位羟基取代使中枢作用更弱D、位有羟基亦可降低中枢作用E、山莨菪碱的中枢作用最低2、莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其中枢作用最强A6位上有羟基，6，7位上无氧桥B6位上无羟基，6，7位上无氧桥C6位上无羟基，6，7位上有氧桥D6，7位上无氧桥E6，7位上有氧桥3、下列哪几项符合硫酸阿托品理化性质A易溶于乙醇B不易被水解C水溶液呈中性D呈旋光性，供药用的为其左旋体E可与氯化汞作用生成黄色沉淀,习题,药物化学,6：结构改造（AtropineSulphate）,Atropine早年的结构改造Atropine的结构改造产物Atropine类似物1Atropine类似物2结构与中枢作用,药物化学,结构与中枢作用,极性与血脑屏障氧桥亲脂性中枢作用羟基极性中枢作用中枢作用东莨菪碱Atropine山莨菪碱,药物化学,Atropine类似物2,氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟柳碱,药物化学,Atropine类似物1,氢溴酸东莨菪碱甲溴东莨菪碱,药物化学,Atropine的结构改造产物,溴甲阿托品异丙托溴铵后马托品,药物化学,Atropine早年的结构改造,Atropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。将Atropine做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用。,药物化学,5：作用（AtropineSulphate）,临床用于散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应,药物化学,4：理化性质（AtropineSulphate）,1,碱性（AtropineSulphate）2,水解性（AtropineSulphate）3,鉴别反应（AtropineSulphate）,药物化学,3,鉴别反应（AtropineSulphate）,1，Vitali反应2，重铬酸钾氧化3，生物碱显色剂和多种生物碱沉淀剂成有色沉淀。,药物化学,2，重铬酸钾氧化,将Atropine与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味,药物化学,1，Vitali反应,莨菪酸的特异反应。初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。此反应称为Vitali反应，,药物化学,2,水解性（AtropineSulphate）,酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.54.0最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸遇碱性药物（如硼砂）可引起分解。,药物化学,1,碱性（AtropineSulphate）,Kb=4.5*10-5，在水溶液中能使酚酞呈红色。硫酸阿托品水溶液呈中性反应，,药物化学,3：Atropine来源（AtropineSulphate）,历史悠久的药物（毒物）颠茄(AtropabelladonnaL.)曼陀罗(DaturastramoniumL.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分离，1880年阐明结构经提取法或全合成法制备。目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。,药物化学,Atropine全合成,药物化学,2：结构特点（AtropineSulphate）,莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体,药物化学,外消旋体,由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以Atropine是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱。,药物化学,莨菪碱,由（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为（-）-莨菪碱（天仙子胺）。,药物化学,莨菪酸,-羟甲基苯乙酸简称为莨菪酸（亦称托品酸，Tropicacid）。天然的（-）-莨菪酸为S-构型。,药物化学,莨菪醇的构象,莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象(椅式和船式)，二者互为平衡。由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。,药物化学,莨菪烷（Tropane）骨架,莨菪烷3位羟基为莨菪醇（托品），羟基位于3位为伪莨菪醇。手性碳原子C1、C3和C5，内消旋而无旋光性,药物化学,1：结构和命名（AtropineSulphate）,内型（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物Endo-（）-（hydroxymethyl）benzeneaceticacid8-methyl-8-azabicyclo3，2，1-octan-3-olestersulphatemonohydrate,药物化学,一：概述,1：胆碱受体拮抗剂2：M-胆碱受体3：N-胆碱受体4：抗胆碱药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂（N1)（心血管药物）神经肌肉阻断剂(N2)（肌松药）,M胆碱受体拮抗剂分类,药物化学,肌松药,肌松药可分为：1：中枢性肌松药，氯唑沙宗2：外周性肌松药非去极化型（nondepolarizing）去极化型（depolarizing）。非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全，临床用肌松药多为此类。,药物化学,去极化型肌松药,1：氯琥珀胆碱（SuxamethoniumChloride），由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛2：如溴己氨胆碱（HexcarbacholineBromide），起初发生短时间的去极化，持续几分钟，接着产生较长时间的非去极化作用，可维持3040min，适用于大手术,药物化学,M胆碱受体拮抗剂分类,1,生物碱类M胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品2,合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林,药物化学,神经肌肉阻断剂(N2),与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药。,药物化学,神经节阻断剂（N1),在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用用于治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）。,药物化学,M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，效应治疗,抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔