肾素－血管紧张素系统(RAS)药理

第二十三章,肾素血管紧张素系统(RAS)药理,目的要求：,掌握：ACE抑制药的基本药理作用、临床应用及主要不良反应；血管紧张素II受体（AT1）拮抗药的基本药理作用、临床应用。熟悉：代表药卡托普利、氯沙坦的药理作用、临床应用及主要不良反应。了解：其他ACE抑制药（依那普利、赖诺普利、苯那普利、福辛普利）及血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药（缬沙坦、伊伯沙坦、坎替沙坦）的特点。,第一节RAS（renin-angiotensinsystem）,Ang的生成途径：血紧素原AngAngAngAngRAS的构成与功能：图,糜酶旁路（心血管组织中）,（酸性蛋白酶）,AT-R有四种亚型：血管紧张素1受体（AT1）血管紧张素2受体（AT2）血管紧张素3受体（AT3）血管紧张素4受体（AT4）目前我们了解最多的是AT1受体和AT2受体,血管紧张素受体（angiotensinreceptor,ATR),ReninReninantagonistsConvertingConvertingenzymeenzymeinhibitorsAngiotensinAngiotensinreceptorreceptorantagonists,Angiotensinogen,Angiotensin,Angiotensin,BloodPressure,Ang作用机制,（一）激动()AT1-R：1升高血压：血管平滑肌AT1-R直接缩血管肾上腺髓质AT1-R促进CAs释放肾上腺皮质AT1/AT2-R促进醛固酮释放交感神经末梢突触前膜AT1-R促NA释放2促进细胞增殖肥大心血管重构:图,（顺应性、阻力）,（二）激动AT2-R：,Ang作用于AT2-R，激活缓激肽B2-R与NO合酶，产生NO，舒张血管，降低血压，促进细胞凋亡；部分拮抗AT1-R的作用：对抗AT1-R介导的促心血管重构作用:图,作用于RAS的药物分类,1.ReninAntagonists（肾素抑制剂）2.AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3.AngiotensinReceptorAntagonists（血管紧张素受体阻断药）,第二节ACEI,一、化学结构与分类1ACEI的化学结构和构效关系：ACE的活性部位有三个结合点，其中一个含Zn2+的是ACEI有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失,卡托普利与ACE的活性部位结合示意图,ACE,巯基与酶的Zn2+结合,肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合,脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合,1）含有巯基(-SH)：如卡托普利2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等含羧基的ACEI与Zn2+结合更牢固，故作用也较强、较久3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利,现有的ACEI与Zn2+结合的基团有三类：,2活性药与前药,许多ACEI为前药（prodrug）须经转化后才能起作用例如：依那普利依那普利（酸)拉(Enalapril)（enalaprilat）乙酯部分羧酸（-COOC2H5)（-COOH）,肝酯酶,水解,二、ACEI的药理作用,（一)阻止Ang的生成及其作用（二)保存缓激肽（Bradykinin.BK）的活性：缓激肽激动B2-RNO、PGI2生成扩管、降压、抗BPC聚集和逆转心血管重构（三)保护血管内皮细胞与抗A硬化作用：可降低血浆脂质过氧化提示与抗氧化作用有关,（四）抗心肌缺血与心肌保护作用,动物实验显示：能减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基的损伤近年发现：雷诺普利可增加心肌缺血延缓期预适应，有保护心血管作用，其作用可能与激动B2-R、PKC有关,（五）增敏胰岛素受体（对胰岛素敏感性的影响）：,本类药能增加糖尿病与高血压患者的对胰岛素的敏感性，可能与激动B2-R有关,三、药动学特点,四、ACEI临床应用,1.高血压：对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压为首选药2.心衰与心梗：其可使心衰死亡率，改善心衰的预后，延长寿命，此点优于其他抗心衰药能降低心梗并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流,3.糖尿病性肾病和其他肾病：,糖尿病性肾病的共同特征：肾小球血管间质细胞过度增生及细胞外基质蛋白积聚ACEI的作用：ACEIAng生成抑制间质细胞增生及基质蛋白积聚防止或减轻肾小球损伤及硬化；扩张出球小动脉肾保护作用,注意：肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，能加重肾功能损伤（注：因患者依靠Ang收缩出球小动脉维持肾灌注压，保持肾小球滤过率。ACEIAng出球小动脉收缩降低肾灌注压肾滤过率、肾功能，甚至肾衰（但停药后可恢复）。,五、不良反应,1.首剂低血压2.咳嗽：无痰干咳较常见福辛普利反应较低3.高血钾：Ang生成依赖Ang排钾的醛固酮血钾4.低血糖：特别是captopril能增强对胰岛素的敏感性，故常伴有降血糖,5.肾功能损伤：,双侧肾血管病，能加重损伤，双侧肾动脉狭窄患者禁用6.妊娠与哺乳：致畸、死胎，忌用7.血管神经性水肿：多发生于用药的第一个月，一旦发生应停药8.含-SH的ACEI（如captopril）的不良反应：味觉障碍、皮疹、WBC等,六、常用ACEI的特点,卡托普利（captopril）【药理作用】体内外均能抑制ACE,作用机制：,（一）抑制循环及局部组织中的ACE：1抑制循环中的ACE：是用药初期降压的主要原因2抑制局部组织中的ACE：与长期降压有关（二）减少缓激肽的降解（三）抑制交感神经递质的释放（四）清除自由基作用,【临床应用】,1.高血压：可单用或与他药联用2.CHF：可降低病死率3.心梗：可降低病死率4.糖尿病性肾病：是FDA唯一批准用于治疗该疾病的ACEI,【不良反应】,毒性小，耐受性良好反应基本同上禁用于双侧肾动脉狭窄患者,依那普利（enalapril）,特点：依那普利依那普利拉（前药）（活性物）对ACE的抑制强于卡托普利约10倍生效慢，维时长（24h）q.d.t1/211h不良反应较少可用于高血压及慢性心功能不全,卡托普利和依那普利的不良反应,不良反应卡托普利依那普利（4849人）（%）（2230人）（%）头晕5.06.3低血压2.52.4颜面潮红6.01.5味觉异常3.10.5头痛2.95.6蛋白尿0.67.4中性粒细胞减少0.40.06,雷米普利(ramipril),特点：雷米普利雷米普利拉（前药）（活性物）降压作用较依那普利强、快，t1/29-18h其他ACEI：赖诺普利（lisinopril）苯那普利（benazepril）福辛普利（fosinopril）表,第三节血管紧张素受体拮抗药（AT1受体拮抗药),沙坦类，sartan氯沙坦（losartan）缬沙坦(valsartan)伊白沙坦(erbesartan)坎替沙坦（candesartan）他索沙坦（tasosartan）依普沙坦（eptosartan）厄贝沙坦(irbesartan),一AT1受体拮抗药的作用及应用,机制：阻断AT1-R抗Ang作用特点：对AT1-R的亲和力高，AT2-R10000-20000倍对AT1-R的亲和力强度依次为：坎地沙坦厄贝沙坦替米沙坦、氯沙坦的活性代谢产物EXP3174、缬沙坦氯沙坦坎地沙坦酯应用：抗高血压、抗心衰,二常用AT1受体拮抗药氯沙坦（losartan，科素亚）,作用特点：选择性阻断AT1-R对AT1-R的亲和力AT2-R20000-30000倍其代谢产物EXP3174阻断AT1-R氯沙坦10-40倍有降压、防治心血管重构等作用对血流动力学的影响与ACEI相似,应用：治疗高血压不良反应：较少，无干咳，无直立性低血压等，少数出现眩晕等禁忌症：孕妇、哺乳期妇女肾动脉狭窄者避