第38章-人工合成抗菌药物

1,第三十八章,人工合成抗菌药物,2,【学习要求】,掌握喹诺酮类、磺胺类药物的抗菌作用特点，药理作用、机制及用途。掌握甲氧苄啶增强磺胺药作用的机制和意义。,3,含有“4-喹诺酮母核”基本结构的化学合成抗菌药物。,第一节喹诺酮类药物,-静止期杀菌药,4,【分类】,第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1974）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997）注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类,5,G-菌为主,G-菌G+菌,G-菌G+菌厌氧菌,12种,4种,名称英文名抗菌谱,上市上市国家时间,注：按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为“沙星”。,6,【抗菌作用机制】（共性）,2.抑制拓扑异构酶IV：抑制G+菌的重要靶点。,1.抑制DNA回旋酶，喹诺酮类-DNA回旋酶-DNA复合物DNA回旋酶活性丧失细菌DNA负螺旋合成受阻染色体复制和基因转录中止细菌死亡。,7,形成,正超螺旋DNA,后侧断裂,A,B,C,D,前侧封闭,负超螺旋DNA,抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制合成，导致细菌死亡。,【作用机制】,回旋酶A,8,2.抑制拓扑异构酶IV,解环连,9,编码细菌DNA回旋酶、拓扑异构酶染色体突变；外膜结构改变，通透性降低；主动排出增加；,【耐药机制】,基因突变,10,抗菌谱：广谱静止期杀菌剂对需氧及厌氧菌均有杀菌作用。,【抗菌作用】（第三代）共性,11,需氧菌,厌氧菌,G+球,G+杆,G-球,G-杆,葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌丹毒、猩红热,1白喉杆菌；2炭疽杆菌,奈瑟氏菌属：1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌,如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等,1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌,支原体，衣原体,12,吸收口服吸收好，血药浓度高，口服和静脉给药相似；分布分布广，穿透力强，白细胞、巨噬细胞（左氧氟）；骨、关节、前列腺、脑脊液（氧氟、环丙、培氟）；,消除少数经肝代谢，多数肾排泄；,【体内过程】（共性）,13,【临床应用】（共性）,泌尿生殖系统感染：（环丙沙星、氧氟沙星）尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。,呼吸道感染：慢支、肺炎,左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素，首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。,环丙沙星、左氧氟沙星，有效治疗结核及分枝杆菌感染。衣原体、支原体、军团菌感染。,14,消化道感染：肠炎、痢疾、旅行性腹泻，伤寒，首选,其他：脑膜炎；骨髓炎、关节腔感染。（诺氟沙星除外）；五官、皮肤和软组织感染。（诺氟沙星除外）,15,【不良反应】（共性）1.胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。2.中枢神经系统毒性兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作，可逆。原因：？药物阻断了GABAA受体所致。排序：氟罗诺氟司帕环丙氧氟左氧氟,16,3.皮肤反应及光敏反应药疹、红斑、光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱。预防：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星。4.软骨伤害可能引起骨关节病（动物实验）。儿童用药后，可出现关节痛和关节水肿。故儿童、孕妇、乳母避免使用。5.心脏毒性罕见，但后果严重。（司帕、加替）,17,与抗酸药络合，可减少其生物利用度；依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢，使茶碱血药浓度升高；与非甾体类抗炎药，增加中枢毒性；,【药物相互作用】（共性）,18,诺氟沙星,二、常用喹诺酮药物,第三代喹诺酮类,【药理作用】具有抗菌谱广、作用强的特点。尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。对于金黄色葡萄球菌，本品的作用也较庆大霉素为强。,19,氧氟沙星,特点：抗菌谱广，包括结核菌、衣原体、支原体，部分厌氧菌。主要用于上述革兰阴性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃体、泌尿道（包括前列腺）、皮肤及软组织、胆囊及胆管、中耳、鼻窦、泪囊、肠道等部位的急、慢性感染。,20,左氧氟沙星,特点：为氧氟沙星的左旋异构体。抗菌谱同氧氟沙星，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍。对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌等的抗菌活性强于环丙沙星；对衣原体、支原体、厌氧菌及军团菌也有杀灭作用。不良反应少。,21,环丙沙星,特点：体外抗菌活性最强。对厌氧菌不敏感。应用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节及皮肤软组织感染。注：老年人、运动员慎用。（诱发跟腱炎和跟腱撕裂）,22,氟罗沙星体内抗菌活性最强（第三代）,特点：抗菌谱广、抗菌活性强，与氧氟沙星相似。用药期间应避免日光。与布洛芬合用可诱发痉挛。,23,洛美沙星体内抗菌活性弱于氟罗沙星，体外抗菌活性弱于环丙沙星。特点：1.生物利用度高（90-100%）。2.抗菌活性：G-、G+同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙星。3.光敏反应发生率较高。,24,司氟（帕）沙星,80-90%生物利用度，50%粪便排泄。特点：,1.对G-、军团菌作用弱于环丙沙星；2.对G+、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体作用强，优于环丙沙星及氧氟沙星。,25,第四代喹诺酮类,莫昔沙星（moxifloxacin）加替沙星（gatifloxacin）,特点：,1.对G菌、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体有高抗菌活性，优于环丙、氧氟、左氧氟、司帕。2.对G菌与诺氟沙星相似。3.不良反应低，几乎无光敏反应。,26,优点：广谱、高效、毒性低、口服吸收好，组织浓度高、与其它药物无交叉耐药。,缺点：较贵、不能用于儿童。,【临床评价】,27,第二节,磺胺类抗菌药和甲氧苄啶-慢效抑菌药,优点：抗菌谱较广，性质稳定，使用方便，价格低廉。,28,该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(prontodil，1935)。1935年多马克首先报道偶氮燃料百浪多息对小白鼠溶血性链球菌感染有保护和治疗作用，从而发现磺胺药，磺胺药是第一个治疗全身性细菌感染的化疗药，1939年多马克因此获得了诺贝尔医学与生理学奖。随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。,29,格哈德多马克（GerhardJohannesPaulDomagk,1895-1964),30,磺胺类抗生素？,含有“磺胺母核”基本结构的化学合成抗菌药物。,31,【体内过程】（共性）,吸收口服易吸收。分布分布广泛，血浆蛋白结合率25-95%，能透过血脑屏障，（SD为流脑首选）胎盘屏障，乳汁。消除肝脏代谢，肾脏排泄。,32,抗菌谱：较广（多数G+、G-菌）敏感：G+杆菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球菌次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、布鲁、流感、伤寒、绿脓、沙眼衣原体、疟原虫无效：立克次体、螺旋体、支原体,【抗菌作用】（共性）,33,【抗菌机制】（共性）,34,【耐药性】（共性）-基因突变或质粒介导合成过量的PABA，产生抵消作用（对抗磺胺类）；降低二氢叶酸合成酶亲和力；降低细菌胞浆膜的通透性；代谢途径改变，利用外源叶酸；,35,1.肾损害易在尿中沉积（磺胺嘧啶）；,防治措施：服等量NaHCO3，以增加溶解度；多饮水，加速排泄；,2.过敏反应，药疹、药热磺胺类过敏者禁用,【不良反应】（共性）,36,3.血液系统反应表现：红细胞、粒细胞、血小板减少。机制：抑制造血系统FH4合成。预防：查血常规；及时停药；6-磷酸-葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用。,4.其它有CNS反应，肝脏损害，消化系统反应。新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女慎用。,37,1、全身性感染,常用磺胺类药物,2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）,3、外用药,38,1、全身性感染,常用磺胺类药物,短效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d疟原虫,39,磺胺异噁唑（SIZ）,对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用良好对炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌敏感；用于敏感菌所致泌尿道感染、脑膜炎、化脓性扁桃体炎、慢性鼻窦炎、慢性胆囊炎及慢性前列腺炎；,40,磺胺嘧啶（SD）,对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用；治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药，与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病。用于艾滋病患者奴卡菌感染；,41,磺胺甲噁唑（SMZ）又称新诺明；,抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感；用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等,42,2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）（在肠道分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸炎）应用：口服或灌肠治疗急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，且可防治复发。,43,3、外用药,磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染（前者强、刺激性小、兼有收敛作用）。磺胺醋酰(SA)无刺激性、穿透力强，治疗眼疾。,44,【临床评价】,优点：,1、抗菌谱较广。2、某些感染有显效：流脑（SD）。3、疗效较好，使用方便（口服制剂），性质稳定，便宜。,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应；2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性；,45,甲氧苄啶（TMP）,抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶，阻止核酸生成。抗菌谱：与SMZ相似。抗菌活性：比SMZ强20-100倍。不良反应：小。耐药性：单独应用易产生。,46,46,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？,?,增强抗菌作用,抑菌杀菌,扩大抗菌谱,延缓耐药性,能！,47,【抗菌机制】,48,复方新诺明SMZ:TMP(5:1),协同抗菌作用：抗菌活性，抗菌谱，耐药性。应用：伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染。,复方新诺明/百炎净,49,第三节,其他人工合成类抗菌药物,一、硝基呋喃类药-呋喃妥因、呋喃唑酮,二、硝基咪唑类药-甲硝唑,50,呋喃妥因（呋喃坦啶）,【抗菌谱】对多数G+和G-菌作用较强，对铜绿假单胞菌无效。【作用机制】杀菌药：干扰细菌酶系代谢紊乱或损伤DNA。【临床应用】泌尿道感染（尿中浓度高）【禁用】葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿及妊娠孕妇。,一、硝基呋喃类药,51,呋喃唑酮（痢特灵）,对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、阴道滴虫有效；不易产生耐药性，无交叉耐药性；用于细菌性痢疾，霍乱等肠道感染，幽门螺杆菌所致胃窦炎。,52,【药理作用】除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外，近年来，广泛地应用于抗厌氧菌感染。对下列厌氧菌有较好的抗菌作用：拟杆菌属，包括脆弱拟杆菌；梭形杆菌属；梭状芽胞杆菌属，包括破伤风杆菌；部分真杆菌；消化球菌和消化链球菌等。,甲硝唑（灭滴灵）,二、硝基咪唑类药,53,【适应症】1、主要用于治疗或预防上述厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔，消化道，女性生殖系，下呼吸道、皮肤及软组织，骨和关节等部位的厌氧菌感染；还可用于口腔厌氧菌感染。2、对败血症，心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。3、可治疗破伤风常与破伤风抗毒素（TAT）联用。,54,.繁殖期杀菌药：青霉素类和头孢菌素类36、万古霉素类38.静止期杀菌药：氨基糖苷类和多粘菌素类38、喹诺酮类40.快效抑菌药：大环内酯类37、四环素类和氯霉素类39.慢效抑菌药：磺胺类40,【总结】,55,【思考题】1、磺胺药与甲氧苄啶合用为什么能协同增效？2、简述喹诺酮类药物的抗菌作用机制与不良反应。,56,【习题】,1.喹诺酮类药物抗菌机制是：A抑制敏感菌二氢叶酸合成酶B抑制敏感菌二氢叶酸还原酶C抑制敏感菌DNA螺旋酶D破坏细菌细胞壁E影响细菌细胞膜通透性,2.急慢性骨髓炎、化脓性关节炎的首选药物是A喹诺酮类B氯霉素C四环素D青霉素E红霉素,57,3.体外抗菌活性最强的常用喹诺酮类药物是：A诺氟沙星B依诺沙星C培氟沙星D环丙沙星E氧氟沙星4.体内抗菌活性最强的喹诺酮类药是：A依诺沙星B洛美沙星C氧氟沙星D环丙沙星E氟罗沙星,58,5.甲氧苄啶的抗菌机制是：A破坏细菌细胞壁B抑制敏感菌二氢叶酸合成酶C抑制敏感菌二氢叶酸还原酶D改变细菌细胞膜