第23章肾素-血管紧张素系统

1981年第一个ACEI卡托普利问世，多年来其基础研究与临床实践证明，ACEI无疑是心血管药物史上的一个新里程碑。迄今研制了约80个新衍生物其中至少有20个广泛用于临床。降压效应：ACEI是作为降压药而问世，其临床疗效是肯定左室肥厚(LVH)：可明显增加高血压患者的心血管事件发生的危险性而LVH的形成与RAS密切相关。因此ACEI较其它降压药更能有效地减轻LVH。这是ACEI类药物的一大特点。1992年lhlof等收集了109篇文献，经Meta分析，用超声心电图研究证实。在ACEI、钙拮抗剂、利尿剂以及阻滞剂4类第一线降压药中，逆转LVH最强的是ACEI胰岛素敏感性：ACEI增敏的同时还可降低三酰甘油和游离脂肪酸。与此相反，利尿剂和阻滞剂则是增加对胰岛素的抵抗。,肾保护作用：ACEI可显著减少蛋白尿和防止肾小球的硬化贝那普利治疗慢性肾衰的利益(AIPRI)试验，旨在观察ACEI与肾功能改善的相关性。共有49个中心、583例(用药组300例，安慰剂组283例)给予贝那普利(洛丁新)10mg，每日1次，历时3年。全部为高血压伴有轻至中度肾衰患者，经治疗获得极满意效果，作者结论认为：到达终点的总危险性降低53；对肾衰早期有更好的保护作用使其危险性降低71；能延缓轻至中度肾衰的进程。,心血管保护作用：ACEI在CHF的应用是CHF治疗的重大突破。著名北欧依那普利生存研究(CONSENSUS)试验(双盲、对照、平行)以253例纽约心脏学会分级级(NYHA级)重症心衰患者为对象，在强心苷、利尿剂的基础上加用依那普利每日25-40mg，20个月后累计死亡率用药组比安慰剂组显著降低；6个月后减少40，12个月后减少31。重症改善率用药组为42，安慰剂组为22。血管扩张剂-心衰试验(VHeFT)是以射血分数(EF)小于45患者为对象，用依那普利每日1020mg阳性对照组用肼苯哒嗪和硝酸异山梨醇平均观察23年，结果用药组1年后死亡率降低33.62年后降低28.2，3年后降低14，而对照组仅减少11.1。左室功能不良研究(SOLVED)试验是以美国国立卫生研究所为中心有多国83个医疗单位2559例射血分数(EF)小于35、左室功能障碍患者参加，平均随访42个月，结果依那普利组的累计死亡率较安慰剂组降低16。,生存和左室肥大(sAvE)试验是以EF小于402231例为对象用卡托普利每日150mg平均观察44个月，结果死亡率较安慰剂组降低19，其中，心性死亡率降低21，进行性心衰降低37。,CONSENSUS-(6090例，依那普利)，雷米普利心肌梗死试验(AIRE)(2006例雷米普利)意大利心肌梗死干预试验(GISsI)(18895例，赖诺昔利)国际心肌梗死生存研究(ISIS)一4（50800例，卡托普利)等上述试验结果与对照组相比死亡率降低l0-27。,ACEI是一类性能优异的防治心血管病的基石药物。,第二十三章肾素血管紧张素-醛固酮系统药理renin-angiotensin-aldosteronesystemdrugs一、RAAS及意义（了解）二、RAAS阻断药1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）共性（掌握）常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻断剂(ARB)作用特点（掌握）常用药（熟悉）3、醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）4、思考题,参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:交感NSNA,AD体液调节:RAASBK-PGSETNOAVPEDRFANP,PGI2,BK-PGS,RAAS,血浆,组织,肾素(肾),ACE(肺/血浆),心,血管的糜酶,肾,心,脑,血管分泌,长期,NACA,醛固酮,心+血管+,水钠储留,细胞凋亡,激肽释放酶,ACE,PLC(+),IP3,胞内钙,PLA2(+),NOS(+),NO,血管紧张素原(肝),缓激肽(bradykinin,BK),AT2-R(少数),血压,心/血管增生,激肽原,AT1-R(多数),Ang,血管紧张素(Ang),血管紧张素(血浆),失活,B2-R,血压,抗心/血管增生,交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP,ACEI,ARB,螺内酯,意义:1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。,血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI),卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有30年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。,一、化学结构与分类（了解）ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：巯基（SH）结合：如卡托普利羧基（COOH）结合：如依那普利等磷酸基（POO）结合：如福辛普利,活性药与前药：-SH、-POOH、-COOH为活性基团，依那普利、福辛普利为前体,药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。含羧基的ACEI作用强、持久。,二、药理作用应用醛固酮血管扩张NA，CA心血管重构保护血管内皮抗AS作用抗心肌缺血及心肌保护胰岛素增敏,高血压,CHF及心肌梗死,糖尿病肾病及其它肾病,血压,缓激肽,Ang生成,心、血管保护作用,三、不良反应：轻微。,PO吸收快，F高，宜小量开始。,用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。,卡托普利增强对胰岛素的敏感性。,有个体差异，肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见,妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。,含巯基的卡托普利,Ang首剂低血压（3%）肾功能损伤,缓激肽3.咳嗽（5-20%）4.血管神经性水肿5.低血糖,醛固酮高血钾,妊娠与哺乳味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等,肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤Ang出球小动脉收缩作用肾灌注压滤过率与肾功能,咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因。可能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸二钠可缓解。依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。,卡托普利（captopril):第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。,新用途（了解）：肝硬化腹水、特发性水肿、雷诺氏病、血管性硬皮病、脑血管痉挛和偏头痛、类风湿性关节炎,AT1-R拮抗药，作用更为专一-氯沙坦（losartan)、缬沙坦、伊白沙坦等特点及应用1.从受体水平阻断AngII，阻断作用更完全；2.无BK堆积（缺乏BK-NO的心血管保护作用，无胰岛素增敏及降低血浆纤维蛋白原的作用，不引起的咳嗽）3.用途似ACEI，尤其不能耐受ACEI的咳嗽病人。4.两药合用疗效相加，不良反应未见增加，有一定使用前景。,氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1-R，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄(利于合用利尿药)长期能逆转左室肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。,AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长,保护血管内皮细胞与抗AS作用逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂质过氧化作用，产生抗AS作用，,高血压:降压的一线药.对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加量更有效.重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。,充血性心衰及心肌梗死：阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在降低病死率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌保护