第二篇口服药物的吸收1.ppt

复旦大学药学院,第二章口服药物的吸收,1,复旦大学药学院,第一节药物的膜转运与胃肠道吸收,物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为膜转运(membranetransport)。药物的吸收过程也就是一个膜转运的过程。,2,复旦大学药学院,吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等部位的上皮细胞膜中进行。除血管内给药外，其它给药途径均存在吸收过程。,3,复旦大学药学院,一、生物膜的结构与性质,(一)生物膜的结构组成：磷脂质、蛋白质和少量糖类,4,复旦大学药学院,(二)生物膜性质膜的流动性脂质双分子层是液态的，具有流动性膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称膜结构的半透性脂溶性药物水溶性药物,5,复旦大学药学院,(三)膜转运途径1、细胞通道转运(transcellularpathway)主要转运途径(脂溶性药物、一些经主动机制吸收的药物)2、细胞旁路通道(paracellularpathway)穿过细胞间隙(小分子亲水性药物),6,复旦大学药学院,二、药物转运机制,(一)被动转运(passivetransport)大多数药物以被动扩散的方式透过生物膜，即由高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。1、单纯扩散扩散速率符合Fick扩散定律,7,复旦大学药学院,2、膜孔转运水、乙醇、尿素、糖类等小分子以此方式转运。被动扩散的特点：顺浓度梯度不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关不需载体，无饱和和竞争抑制现象，一般也无部位特异性,8,复旦大学药学院,(二)载体媒介转运(carrier-mediatedtransport),借助生物膜上的载体蛋白，使药物透过生物膜而被吸收的过程,9,复旦大学药学院,1、促进扩散(facilitateddiffusion)又称易化扩散，指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。如氨基酸、D-葡萄糖等特点：顺浓度梯度；不耗能；载体转运速率被动扩散；需载体，具结构特异和饱和现象。,10,复旦大学药学院,2、主动转运(activetransport)生命必需物质(如K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素)、有机酸碱等弱电解质的离子型、一些药物(如VitB2，VitB12，胆酸)等，借助载体或酶促系统的作用，从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。,11,复旦大学药学院,特点：逆浓度梯度转运；需耗能，能量来自细胞代谢产生的ATP；药物吸收速度与载体量有关，存在饱和现象；结构类似物质可产生竞争抑制；受代谢抑制剂的影响；主动转运有结构和部位特异性,12,复旦大学药学院,主动转运速率符合米氏方程,13,复旦大学药学院,(三)膜动转运(membranemobiletransport)指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内(入胞作用)或从细胞内释放到细胞外(出胞作用)的转运过程。胞饮作用与生物膜的流动性有关。对于一些大分子物质的吸收很重要。胞饮作用(液体药物)吞噬作用(大分子或固体颗粒),14,复旦大学药学院,15,复旦大学药学院,RegionpHLSAt(m)(m2)(hrs),小肠5-72-32003-4,结肠81.51.51-72,胃1.20.20.10-2,三、胃肠道的结构和功能,(一)胃肠道的结构,16,复旦大学药学院,17,复旦大学药学院,1、胃pH13，胃黏膜表面积0.1m2固体制剂在胃内主要进行崩解、分散和溶解，但由于吸收面积有限，只有弱酸性药物吸收较好。,(二)胃肠道的功能,18,复旦大学药学院,2、小肠(十二指肠、空肠和回肠)pH5-7，吸收表面积大，有丰富的毛细血管和乳糜淋巴管。小肠是药物吸收的主要部位，存在多种吸收机制。药物主动转运吸收的特异性部位弱碱性药物吸收的最佳环境,19,复旦大学药学院,3、大肠(盲肠、结肠和直肠)吸收面积小，菌丛多，内容物多，影响吸收因素多。缓释制剂、肠溶制剂或大分子药物可在此吸收，吸收以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。,20,复旦大学药学院,第二节影响药物吸收的生理因素,胃肠道生理环境的变化对药物的吸收会产生较大的影响。,21,复旦大学药学院,一、消化系统因素,(一)胃肠液的成分与性质1、pH值胃pH13有利于弱酸性药物吸收表面张力较低有利于体液渗透入制剂小肠pH57弱碱性药物的最佳吸收部位大肠pH8消化道pH对药物的吸收和稳定性均有较大的影响。主动转运的药物，吸收与pH无关。,22,复旦大学药学院,2、内容物酶类使多肽、蛋白药物降解口服无效胃肠液中胆酸盐难溶性药物的溶解度粘蛋白可能干扰药物吸收胃肠道粘膜表面的不流动水层是高脂溶性药物透膜吸收的屏障。,23,复旦大学药学院,(二)胃排空和胃空速率1、胃排空胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。2、胃空速率决定药物到达肠道的速度，对药物起效快慢、药效强弱及持续时间有显著影响。大多数药物小肠吸收，胃空速度，起效快，生物利用度例外：VitB2，十二指肠主动吸收，胃排空慢，吸收较完全，故饭后服用，生物利用度提高。,24,复旦大学药学院,影响胃排空速率的因素：食物理化性质：液体固体胃内容物粘度、渗透压：粘度低、渗透压小，胃排空快食物组成：碳水化合物蛋白质脂肪药物的影响其他因素,25,复旦大学药学院,26,复旦大学药学院,(三)肠内运行小肠固有运动(节律性分节运动、蠕动运动、粘膜与绒毛运动)促进制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加药物与肠粘膜的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。结肠：推进次数少，且水分少，药物结肠吸收不完全。,27,复旦大学药学院,(四)食物的影响1、延缓或减少药物的吸收减慢胃排空速率；消耗水分，减少胃肠液，延迟固体制剂的崩解和溶出；增加胃肠内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁扩散，使吸收变慢。例：扑热息痛tmax空腹：20min；早饭后：2h,28,复旦大学药学院,2、促进药物吸收脂肪类食物促进胆汁分泌，难溶性药物的溶解度而促吸收胃肠道血流量和淋巴液的流速主动转运的药物，如VitB2(五)胃肠道代谢作用的影响消化道粘膜内存在多种消化酶，对药物具有代谢作用,29,复旦大学药学院,二、循环系统因素,(一)胃肠血流速度高脂溶性和膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程。血流量可影响药物在胃中的吸收速度，如苯巴比妥；对小肠吸收影响小。(二)肝首过效应(liverfirstpasseffect)胃肠道吸收的药物经门静脉入肝后，在肝药酶的作用下发生生物转化，导致药物未进入体循环就失去生物活性。,30,复旦大学药学院,(三)淋巴循环对大分子药物的吸收起重要作用淋巴管的细胞间隙比血管大，大分子物质容易进入；经淋巴系统吸收不经过肝脏，可避免肝首过效应。三、疾病因素主要造成正常的生理功能紊乱而影响药物吸收,31,复旦大学药学院,第三节影响药物吸收的物理化学因素,药物的解离度脂溶性物理化学因素溶出速度稳定性,32,复旦大学药学院,一、解离度与脂溶性,(一)解离度弱酸性药物和弱碱性药物有两种存在状态消化道上皮细胞膜为类脂膜：分子型药物脂溶性强，容易透过。pH-分配假说(pH-partitionhypothesis)：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。,33,复旦大学药学院,Henderson-Hasselbalch方程:弱酸性药物:pKapH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物:pKapH=lg(Ci/Cu)Cu,Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度弱酸性药物：pH,Cu，胃中吸收好弱碱性药物：pH,Cu，小肠更有利于吸收,34,复旦大学药学院,(二)脂溶性通常药物Ko/w大，脂溶性好，易吸收，但Ko/w与药物的吸收率不成简单比例关系。透膜性：分子量小分子量大,35,复旦大学药学院,36,复旦大学药学院,37,复旦大学药学院,二、溶出速率(dissolutionrate),指在一定溶出条件下，在单位时间内溶解的药物量。口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。难溶性药物：溶出是吸收的限速过程,38,复旦大学药学院,(一)药物溶出理论Noyes-Whitney方程根据N-W方程，当药物的溶解度Cs，有效比表面积S，则药物的溶出速度。,39,复旦大学药学院,(二)影响溶出的药物理化性质1、药物的溶解度药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐来提高Cs，从而增加溶出速度。其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活性剂等,40,复旦大学药学院,例：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲钠盐dC/dt0.21mg/(cm2h)1069mg/(cm2h)口服4h1h血糖降低20%血糖降低40%,41,复旦大学药学院,2、粒子大小粒径与比表面积的关系：d：药物粉末颗粒的平均直径；D：药物密度；W：药物重量d，S，dC/dt在制剂上，将难溶性药物微粉化，或制成固体分散体，能提高其生物利用度。,42,复旦大学药学院,43,复旦大学药学院,44,复旦大学药学院,45,复旦大学药学院,3、多晶型多晶型现象很普遍：38个巴比妥类药物63%有多晶型，48个甾体化合物中67%有多晶型。多晶型包括稳定型、亚稳定型和无定型。一般来说，药物亚稳定型其溶解度、溶出速度均较高，并可增大药物活性。,46,复旦大学药学院,47,复旦大学药学院,制成无定型药物一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能，所以溶解速度比结晶型快，疗效也更优。注意：制备、贮存过程中要防止晶型转换,48,复旦大学药学院,口服结晶型新生霉素无效，而无定型有活性,49,复旦大学药学院,4、溶剂化物药物因含有溶媒而形成的结晶称为溶剂化物，若溶剂为水时则为水合物。多数情况下，溶解度和溶出速度符合以下规律：水合物无水物有机溶剂化物,50,