IDSA2011 MRSA指南

2011年IDSA MRSA诊治指南,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESKAPE”耐药菌感染发病率高,“ESKAPE”耐药菌感染病死率高,“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,G+菌是院内感染最主要的致病菌之一；随着广谱抗菌药物的大量应用，G+菌耐药现象日益严重MRSA已成为院内肺炎最主要的致病菌之一MRSA感染危害严重，患者病死率高早期诊断、早期治疗，是提高患者生存率的有效手段因此，IDSA于2011年制订了MRSA感染诊治指南，以期更好指导临床合理用药,MRSA是引起院内和社区获得性感染的主要原因之一美国感染性疾病学会(IDSA)发表了MRSA感染治疗指南IDSA标准和临床指南委员会(SPGC)组织成人及儿童感染性疾病专家制定MRSA感染的临床治疗指南该指南的主要目的是为治疗临床常见成人或儿童MRSA感染性疾病提供建议,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,推荐和证据级别,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,6,指南正文,药物评述MRSA感染患者的治疗推荐I. 在CA-MRSA时代，SSTIs的治疗II. 复发性MRSA SSTIs的处理III. MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗IV. MRSA肺炎的治疗V. MRSA引起的骨和关节感染的治疗VI. CNS MRSA感染的治疗VII. 辅助疗法在MRSA感染治疗中的地位VIII. 万古霉素剂量和监测的推荐IX. 万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗X. 持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失败的处理XI. 新生儿MRSA感染的处理,药物评述,8,克林霉素,经FDA批准用于金黄色葡萄球菌感染，但无明确的MRSA感染治疗的适应症在体外对CA-MRSA的敏感率高于HA-MRSA，各地区间有差异,9,达托霉素,脂肽类抗生素，主要通过钙依赖性结合途径干扰细胞膜功能，从而以浓度依赖性方式发挥杀菌活性 FDA批准用于成人金黄色葡萄球菌菌血症、右侧感染性心内膜炎和cSSTI的治疗其活性易被肺表面活性剂抑制，不能用于非血源性肺炎可能与万古霉素存在交叉耐药通过肾脏排泄，注意监测CPK，肾功能不全及应用他汀类患者中应用更应注意监测,10,利奈唑胺,人工合成噁唑烷酮类抗生素 耐药罕见，仅有一次LRSA爆发流行的报道有良好的组织穿透性和肝肾安全性,11,奎奴普丁-达福普汀,2种链阳菌素抗生素的复合制剂，可抑制蛋白质的合成经FDA批准用于治疗成人和16岁以上儿童的cSSTI对于侵袭性MRSA感染，可作为万古霉素治疗失败的成人和儿童患者的挽救治疗。该药的毒性限制了其使用，包括关节痛、肌痛、恶心和输液相关反应。,12,利福平,对金黄色葡萄球菌具有杀菌活性，可达到较高的细胞内浓度，并且可穿透生物膜。由于利福平可快速发生耐药，故不宜单独用，但可与其他有效抗生素联合治疗部分患者。目前缺乏有足够效力的对照临床研究,13,Telavancin（特拉万星）,一种静脉给药的脂糖肽类抗生素，通过与肽聚糖链前体结合抑制细胞壁的合成，使细胞膜去极化。对MRSA、VISA和VRSA具有杀菌活性。经FDA批准用于成人cSSTI的治疗由于2项临床试验显示，肾毒性在接受特拉万星治疗的患者中较万古霉素治疗患者更常见，因此需要监测肌酐水平，并根据肌酐清除率调整给药剂量，但不需要监测血药浓度。,14,四环素类,多西环素经FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌引起的SSTI，但并非针对MRSA感染。替加环素是一种甘氨酰环素，一种四环素类的衍生物，经FDA批准用于治疗成人cSSTIs和腹腔内感染。分布容积大，可达到较高的组织浓度，而血药浓度较低（1 g/ml）。基于这一原因及其对MRSA的抑菌活性，在治疗菌血症患者时应谨慎由于替加环素的III/IV期临床试验显示全因死亡率增加，因此近来FDA发布警告对于严重感染患者需考虑替代药物,15,TMP-SMX,TMP-SMX未获得FDA批准用于任何葡萄球菌感染的治疗。由于95%100%的CA-MRSA菌株对TMP-SMX具有体外敏感性，因此该药成为门诊SSTI患者的重要治疗药物。一些研究显示TMP-SMX可用于治疗骨和关节感染，主要是MSSA一些个案报道和1项随机试验显示TMP-SMX可有效治疗侵袭性葡萄球菌感染，如菌血症和心内膜炎。可有效治疗儿童化脓性SSTI，但它在儿童侵袭性CA-MRSA感染治疗中的作用尚未得到评估,16,万古霉素,万古霉素是静脉治疗MRSA感染的主要药物。由于对其缓慢杀菌作用的担忧、耐药菌株的出现以及敏感菌株中可能出现的“MIC漂移”现象，该药的有效性被质疑。万古霉素体外杀死葡萄球菌的速度较-内酰胺类抗生素慢，尤其在高浓度菌株中，并且在MSSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗中明显劣于-内酰胺类抗生素。组织渗透性的变化较大，与炎症程度有关。尤其是万古霉素渗透入骨、肺上皮细胞衬液和CSF的能力有限,MRSA感染治疗推荐,18,在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗 成人,对于需经验性覆盖CA-MRSA的SSTI门诊患者，可选择的口服抗生素：克林霉素（A-II），增效磺胺甲基异噁唑（TMP-SMX）（A-II），四环素类（强力霉素或美满霉素）（A-II）和利奈唑胺（A-II）。如需同时覆盖-溶血性链球菌和CA-MRSA，则有以下选择：克林霉素单用（A-II）或TMP-SMX或四环素类联合-内酰胺类（如阿莫西林）（A-II）或单独使用利奈唑胺（A-II）。,19,在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗成人,对于复杂性SSTI的住院患者除了外科清创和广谱抗生素治疗之外，在未获得培养结果之前，应考虑经验性治疗MRSA。药物选择如下：IV 万古霉素（A-I），PO或IV 利奈唑胺 600mg，每天两次（A-I），达托霉素 4mg/kg/次IV，每日一次（A-I），telavancin 10mg/kg/次，每日一次（A-I）和克林霉素 600mg IV或PO每日3次（A-III）。对于非化脓性蜂窝织炎的住院患者，可考虑使用-内酰胺类抗生素（如头孢唑啉），如无临床反应，则调整为对MRSA有活性的抗生素（A-II）。 疗程建议为714天，但应根据患者的临床反应进行个体化调整。,20,在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗儿童,对于cSSTI的住院儿童患者，推荐万古霉素（A-II）。如果患者病情稳定，且没有伴发的菌血症或血管内感染，若克林霉素耐药率较低（如10%），可经验性使用克林霉素 10-13mg/kg/次，IV q6-8h（40mg/kg/日），如是克林霉素敏感株则可调整为口服治疗（A-II）。也可选用利奈唑胺，12岁，600mg PO/IV q12h；12岁，10mg/kg/次 PO/IV q8h（A-II）。,21,MRSA肺炎成人,32. 严重社区获得性肺炎的患者，是指：（1）需要入住ICU；（2）有坏死、浸润性空洞或脓胸，建议在取得痰培养和/或血培养结果之前应经验性治疗MRSA （A-III）。33. 对于健康护理机构相关性MRSA（HA-MRSA）或CA-MRSA肺炎，静滴万古霉素（A-II）或利奈唑胺600mg PO/IV每日两次（A-II）或克林霉素 600mg PO/IV每日三次（B-III），如果菌株对其敏感，根据感染的程度，建议治疗疗程为721天。34. 伴发脓胸的MRSA 肺炎患者，对于MRSA的抗生素治疗通常需结合引流（A-III）。,22,MRSA肺炎儿童,35. 对于儿童，推荐静滴万古霉素（A-II）。如果患儿病情稳定，无进行性菌血症或血管内感染，经验性治疗可选用克林霉素10-13 mg/kg/次 IV q68 h（40 mg/kg/day）,如克林霉素耐药率低（如10%）。如果为克林霉素敏感菌株，可换用克林霉素口服治疗。也可选用利奈唑胺，12岁，利奈唑胺600 mg PO/IV每日两次；12岁，利奈唑胺10 mg/kg/次 q8h。,23,MRSA肺炎证据总结,在治疗MRSA肺炎时，万古霉素有较高的失败率两个大型研究的回顾性亚组分析表明，对于MRSA肺炎，利奈唑胺较万古霉素有更好的临床治愈率和生存率目前，利奈唑胺是否优于其他药物，仍不明确，相关的研究正在进行此研究就是1001研究,24,MRSA骨及关节感染成人,38.可静脉使用的抗生素包括静脉用万古霉素（B-II）及达托霉素6mg/kg/次，qd（B-II）。有些抗生素有静脉和口服两种剂型，包括：TMP-SMZ 4mg/kg/次，bid 联合利福平600mg，qd（B-II），利奈唑胺600mg，bid（B-II），以及克林霉素600mg q8h（B-III）。 39.有专家建议在使用以上推荐抗生素时应联合利福平600mg qd或者300-450mg po bid（B-III）。对于同时伴发菌血症的患者应该加用利福平直至菌血症清除。,25,MRSA骨及关节感染儿童,47. 对于儿童急性血行MRSA骨髓炎和化脓性关节炎，推荐使用静脉万古霉素（A-II）。如果患者稳定并且除外进行性的菌血症或血管内感染，可经验性应用克林霉素静脉1013 mg/kg/次，q6-8h（总剂量40mg/kg/d），若克林霉素耐药率较低（如10%）。如果菌株敏感，可将静脉用药改为口服序贯（A-II）。确切的治疗疗程应该视个体情况而调整，一般来说对于化脓性关节炎的疗程至少要34周左右，而骨髓炎至少要46周。48. 除了万古霉素和克林霉素，其他选择包括：达托霉素6mg/kg/天 IV qd （C-III）或者利奈唑胺600mg PO/IV一日两次（12岁儿童），12岁儿童剂量为10mg/kg/次，Q8h（C-III）。,26,CNS MRSA感染成人,脑膜炎 49. 推荐静脉注射万古霉素2周（B-II）。一些专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg Bid（B-III）。 50. 其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h （B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h （C-III）。脑脓肿，硬膜下积脓，硬脊膜外脓肿 53. 静脉注射万古霉素46周 （B-II）。一些专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg Bid（B-III）。 54. 其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h（B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h（C-III）。,27,CNS MRSA感染成人,海绵状感染性血栓或硬脑膜静脉窦感染性性血栓 55. 如有可能，应进行感染或脓肿的相邻部位的切开引流（A-II）。抗凝治疗是存在争议的。 56. 静脉注射万古霉素46周（B-II）。部分专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg Bid（B-III）。 57. 其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h（B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h（C-III）。,28,CNS MRSA感染儿童,58. 静脉注射万古霉素（A-II）。,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(1),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(2),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(3),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(4),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,小 结,IDSA MRSA感染诊治指南推荐，利奈唑胺可用于下列MRSA感染性疾病：皮肤软组织感染肺炎骨关节炎感染中枢神经系统感染大量循证医生证据支持利奈唑胺治疗MRSA感染具有显著临床疗效及良好的安全性,IDSA指南对于利奈唑胺的推荐变化,5年,2011年IDSA指南：利奈唑胺拥有更多的循证证据推荐,Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of