乳腺癌化疗——紫杉醇密集治疗方案

乳腺癌与化疗目录乳腺癌TNM分期与分子分型1指导乳腺癌化疗的四大理论4乳腺癌化疗药物发展史及其毒副反应3紫杉醇在乳腺癌治疗中的应用5乳腺癌治疗流程图2乳腺癌疾病分类（根据NCCN指南）非浸润性癌乳腺癌1小叶原位癌2导管原位癌3伴导管原位癌的PAGES病浸润癌乳腺癌1浸润小叶癌2浸润导管癌特殊型分叶状肿瘤；PAGETS病；炎性乳腺癌NCCNCLINICALPRACTICEGUIDELINESINONCOLOGYTM乳腺癌临床实践指南（中国版）2011年第一版（源自英文版V22011）WWWNCCNORG美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌解剖学黄色TIS（原位癌）绿色T1（肿瘤最大直径20MM蓝色T2（肿瘤最大直径20MM，但50MM）紫色T3（肿瘤最大直径50MM红色T4（肿瘤无论大小，直接侵犯胸壁和/或皮肤）黑色已远处转移美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期T1肿瘤最大直径2CMTLMI肿瘤最大直径01CMTLA肿瘤最大直径01CM，但05CMTLB肿瘤最大直径05CM，但1CMTLC肿瘤最大直径1CM，但2CMN0无区域淋巴结转移T2肿瘤最大直径2CM，但5CMN1同侧I、II级腋窝淋巴结转移，可活动PN1；13个腋窝淋巴结转移，转移灶20MMT3肿瘤最大直径5CMN2A同侧I、II级腋窝淋巴结转移，互相融合或与其他组织固定PN249个腋窝淋巴结转移；或临床上发现内乳淋巴结转移，但腋窝淋巴结无转移，转移病灶20MMT4不论肿瘤大小，直接侵犯胸壁和/或皮肤（溃疡或皮肤结节）N2同侧腋窝淋巴结转移，临床表现为固定或相互融合；或缺乏同侧腋窝淋巴结转移的临床证据，但临床上发现有同侧内乳淋巴结转移PN249个腋窝淋巴结转移；或临床上发现内乳淋巴结转移，但腋窝淋巴结无转移，转移病灶20MMPN2B临床上发现内乳淋巴结转移，但腋窝淋巴结无转移任何TN3同侧锁骨下淋巴结转移伴或不伴腋窝淋巴结转移；或临床上发现同侧内乳淋巴结转移伴腋窝淋巴结转移；或同侧锁骨上淋巴结转移伴或不伴腋窝或内乳淋巴结转移N3A同侧锁骨下淋巴结转移N3B同侧内乳淋巴结及腋窝淋巴结转移N3C同侧锁骨上淋巴结转移PN310个腋窝淋巴结转移I期T1、N0、M0IIA期T0、N1、M0T1、N1、M0T2、N0、M0IIB期T2、N1、M0T3、N0、M0IIIA期T0、N2、M0T1、N2、M0T2、N2、M0T3、N1、M0T3、N2、M0IIIB期T4、N0、M0T4、N1、M0T4、N2、M0IIIC期任何T，N3、M0IV期任何T，任何N、M1M0无远处转移的临床或影像学证据M1通过传统临床和影像学方法发现的远处转移和/或组织学证实超过02CM的转移灶TNM分期7ER和/或PRER/PRLUMINALB55ER和/或PR22SUPPL6VI1224HER2ER或PR有放疗指证有化疗指证目录乳腺癌TNM分期与分子分型1指导乳腺癌化疗的四大理论4乳腺癌化疗药物发展史及其毒副反应3紫杉醇在乳腺癌治疗中的应用5乳腺癌治疗流程图2可手术乳腺癌患者（IIII期）的目标科室乳腺外科复发转移性乳腺癌（IV期）的目标科室肿瘤内科肿瘤内科是化疗的主导科室是市场声音主要的制造者和传播者外科（IIII期）95内科（IIII期）40数据来源BJ9/SH9/GZ6/NJ6市场调研数据治疗决策树1手术可手术乳腺癌（IIII期）局部晚期病人IIIA除T3,N1,M0,IIIBIIICIIIIA仅T3,N1,M0选择仅含蒽环类方案选择仅含紫杉类方案选择同时含紫杉类和蒽环类方案根据分期（肿瘤大小和淋巴结转移）、分子分型、年龄等情况评估复发风险（2007年STGALLEN制定的复发风险等级划分权威性和影响力很大）低危患者IIB以下淋巴结阴性中高危人群IIB以上淋巴结阳性（3个转移）年轻（1CM、有高危因素需完成剩余疗程疾病诊断疾病治疗类别选择原位癌浸润性癌中分期很早I期,没有高危因素没有淋巴转移、年龄70岁的LUMINALA不需要术后辅助化疗治疗决策树2选择仅含蒽环类方案选择仅含紫杉类方案选择同时含紫杉类和蒽环类方案新辅助/辅助化疗3W方案2W方案1W方案优点使用方便，病人依从性好压床压力小病人容易恢复缺点对于需要放疗的病人会有延误治疗的可能性不了解，证据太少对部分医院有一定的可行性，但用量可能很有限少部分使用的体验副作用大广州地区使用的比例高，使用的体验认可效果好（证据比较多）副作用低（即使发生了副作用也可以通过国产升白针很容易恢复）根据病人意愿、临床便捷性和日间/门诊化疗条件联合方案主要方案为TAC/TEC，次要方案TA/TE新辅助化疗多数情况选择TAC/TEC辅助化疗中高危人群缺点副作用大，升白往往比较慢（国产升白效果有限，需要使用的时间长）优点使用方便，病人依从性高；压床压力小；药占比压力小主要考虑病情和临床使用便捷性南京地区主要使用联合方案北、上、广以序贯方案为主流方案类别选择品牌选择序贯方案主要用于术后化疗年龄偏大有心血管病史考虑到使用H病人流程图EBC（IIII期95）N100手术8282不可直接手术1818不需术后辅助化疗1212需要术后辅助化疗8888选择仅含蒽环类方案13选择仅含紫杉类方案11选择同时含紫杉类和蒽环类方案64151273紫杉醇132476进口7国产65446N100表示以可手术乳腺癌患者为100人，各环节的患者绝对数联合方案32序贯方案325050多西他赛513W方案252W方案21W方案577815类别选择品牌选择疾病诊断疾病治疗新辅助化疗333318手术100病人流程图EBC（IIII期95）N100不可直接手术18新辅助化疗33需要术后辅助化疗88选择仅含蒽环类方案13选择仅含紫杉类方案11选择同时含紫杉类和蒽环类方案64不需术后辅助化疗12联合方案32序贯方案323W方案252W方案21W方案5多西他赛51进口7紫杉醇13国产6821833128815127350507781524765446类别选择品牌选择疾病诊断疾病治疗手术10018N100表示以可手术乳腺癌患者为100人，各环节的患者绝对数目录乳腺癌TNM分期与分子分型1指导乳腺癌化疗的四大理论4乳腺癌化疗药物发展史及其毒副反应3紫杉醇在乳腺癌治疗中的应用5乳腺癌治疗流程图21970S1980S1990S2000S乳腺癌化疗药物的进展L非蒽环类的联合化疗CMFL蒽环类联合化疗AC,FAC,A/ECMF,FEC,CEFL紫杉类PACLITAXEL/DOCETAXEL序贯APCORACPT联合TC,TACL靶向药物与化疗策略结合ACPHTHTCHCMF方案无化疗197042获益蒽环类方案198043获益紫杉类方案200051获益辅助化疗在过去40年对患者总生存的改善情况化疗曲妥珠单抗6获益2006化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后,在早期乳腺癌的治疗中扮演了非常重要的角色PETOREBCTCGMETAANALYSIS20052006SABCS2007化疗常见毒副反应骨髓抑制神经毒性脏器损害脱发恶心胃肠道反应指甲病变水肿贫血腹泻L骨髓的抑制程度根据WHO分为0级0级白细胞40109/L，血红蛋白110G/L，血小板100109/L级白细胞3039109/L，血红蛋白95100G/L，血小板7599109/L级白细胞2029109/L，血红蛋白8094G/L，血小板5074109/L级白细胞1019109/L，血红蛋白6579G/L，血小板2549109/L级白细胞010109/L，血红蛋白ATHRDFS080OS083ACTTACHRDFS083OS086BCIRG005N乳腺癌HER2ACTTAC6ACTTACHRDFS1002OS091BIG0298N乳腺癌ATCMFATCMFATCMFATCMFHRDFS083T多西他赛统计学差异研究设计BCIRG005ACT（多柔比星60MG/M2IV、环磷酰胺600MG/M2IV每3周4个周期多西他赛100MG/M2IV每3周4个周期）TAC（多柔比星50MG/M2、环磷酰胺500MG/M2、多西他赛75MG/M2每3周6个周期）L预防使用抗生素（环丙沙星），TAC组强制使用，ACT组仅在G3/4感染发生后使用L两组常规使用止吐剂L自首次化疗起，GCSF作为主要预防，并被推荐期间粒细胞减少性发热或感染或粒细胞21天未完全恢复的二级预防L严重血液学和/或非血液学毒性需减少剂量；在随后周期中不允许重新增加剂量除非转氨酶一过性升高L已行保乳手术患者需要在化疗完成后接受术后放疗L化疗结束后内分泌治疗5年主要终点无病生存期（DFS）次要终点总生存期（OS）、安全性N32982000820032TAC联合方案中粒细胞减少性发热、血小板减少症更为常见血液学毒性ACTN1634TACN1635P值粒细胞减少症578599022粒细胞减少性发热7717400001贫血2029007血小板减少症1325001白细胞减少症/骨髓异常增生症状024018099BCIRG005提高疗效的可行性1不同药物之间的组合指南推荐指南推荐2序贯优于联合4增加药物剂量5延长给药周期6缩短给药间隔3紫杉醇序贯VS多西他赛序贯CALGB9344研究目的及设计目的观察乳腺癌标准辅助化疗中增加多柔比星的剂量或AC方案后序贯紫杉醇紫杉醇是否延长复发和生存时间手术切缘阴性伴腋窝淋巴结转移并可切除的乳腺癌N31211994519994R环磷酰胺600MG/M2每3周4周期多柔比星60MG/M2多柔比星75MG/M2多柔比星90MG/M2GCSF,环丙沙星紫杉醇紫杉醇175MG/M23H无主要终点无病生存期（DFS）次要终点总生存期（OS）仅在发生一次粒缺性发热事件后使用每3周4周期AC多柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇紫杉醇显著改善无病生存无病生存率002040608100246时间（年）无紫杉醇（N1551）含紫杉醇（N1570）642582HR083P000237741861951701811921复发风险下降17中位随访69个月，5年无病生存率70AC多柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇紫杉醇显著改善总生存时间（年）002040608100总生存率742682HR082P00064无紫杉醇（N1551）含紫杉醇（N1570）246784194199038119219804死亡风险下降18中位随访69个月，5年总生存率80AC序贯紫杉醇紫杉醇方案安全性更好治疗期间，多柔比星各剂量组的心脏毒性发生率无差异；后期随访中，各级心脏毒性常见于AC高剂量组；含或不含紫杉醇，对心脏毒性发生率无影响；紫杉醇治疗期间较标准AC方案大大降低各种不良事件的发生（包括血液学和非血液学毒性）不良事件AC低剂量组紫杉醇序贯组血液学毒性粒细胞减少500/L6216发热需要抗生素治疗1711非血液学毒性恶心323呕吐271口腔炎101术前多柔比星联合环磷酰胺方案序贯多西他赛术前或术后用药治疗可手术乳腺癌患者NSABPB27JCOMAY1,2006VOL24NO1320192027研究设计可手术乳腺癌患者（N2404199512200012RAC60/600MG/M2每3周X4手术AC60/600MG/M2每3周X4T100MG/M2每3周4手术AC60/600MG/M2每3周X4手术T100MG/M2每3周4主要终点OS/DFS粒细胞下降或出现粒缺性发热，使用GCSF支持他莫昔芬内分泌治疗与化疗同时进行NSABPB27含多西他赛方案未显著改善DFS,结果无统计学差异NSABPB27AC手术ACT手术AC手术T手术后年数无病生存率（）中位随访779个月P022P024含多西他赛方案未改善OS,结果无统计学差异NSABPB27总体生存率）手术后年数AC手术ACT手术AC手术T中位随访779个月P082P051含多西他赛方案未显著改善RFS,结果无统计学差异中位随访779个月无复发生存率（）AC手术ACT手术AC手术T手术后年数P008P030术前或术后AC序贯多西他赛，仅改善局部复发率，而同侧乳腺肿瘤复发率、区域复发率及远处转移率无相差NSABPB27局部复发率）AC手术ACT手术AC手术T年同侧乳腺肿瘤复发率）区域复发率）远处转移率）AC手术ACT手术AC手术TAC手术ACT手术AC手术T中位随访时间为779个月AC手术ACT手术AC手术TP00034P089P00687P039毒性ACN2400多西他赛N1584患者数患者数总毒性4级247103371234粒细胞减少症3113805粒细胞减少性发染9041107呕吐1908704腹泻10041006口腔炎101704运动神经病变00201神经病变101201皮肤毒性00503过敏00503肺毒性301704静脉炎/血栓栓塞11051107死亡5级301704多西他赛方案严重血液学毒副反应高于AC组主要表现为粒缺性发热治疗期间多西他赛组出现7例死亡，均与治疗相关3例脓毒症，1例肠穿孔，2例心梗导致的突发死亡，1例怀疑远处复发引起肝衰竭AC多柔比星环磷酰胺BEARHD,ETALTHEEFFECTONTUMORRESPONSEOFADDINGSEQUENTIALPREOPERATIVEDOCETAXELTOPREOPERATIVEDOXORUBICINANDCYCLOPHOSPHAMIDEPRELIMINARYRESULTSFROMNATIONALSURGICALADJUVANTBREASTANDBOWELPROJECTNSABPPROTOCOLB27JCLINONCOL2141654174,2003研究设计一项采用22析因设计的随机临床研究腋下淋巴结阳性或高危、淋巴结阴性的乳腺癌患者N495019991020021随机分组多柔比星60MG/M2IV515MIN环磷酰胺600MG/M2IV3060MINQ3W4紫杉醇175MG/M2IV3HQ3W4紫杉醇80MG/M2IV1HQW12多西他赛100MG/M2IV1HQ3W4多西他赛35MG/M2IV1HQW12ECOG1199主要终点无病生存期（DFS）次要终点总生存期（OS）多西他赛3周序贯方案总生存获益与紫杉醇紫杉醇3周序贯方案相当治疗组紫杉醇80MG/M2方案多西他赛3周方案多西他赛单周方案患者数总生存率的风险率983CIP值248424892483132102172113088146102080132001025080与紫杉醇3周方案相比ECOG1199紫杉醇紫杉醇3周序贯方案的严重毒性反应发生率低于多西他赛3周序贯方案，治疗指数更优ECOG1199175MG/M280MG/M2多西他赛严重毒副反应主要表现为血液学毒性毒副反应紫杉醇175MG/M2方案紫杉醇80MG/M2方案多西他赛3周方案多西他赛单周方案百分比中性粒细胞减少42463中性粒减少伴发热11161感染33134口炎1052疲乏23911肌痛7261关节痛6261流泪10153/4级神经病变58462/3/4级神经病变20271616ECOG11992序贯优于联合提高疗效的可行性指南推荐指南推荐1不同药物之间的组合4增加药物剂量5延长给药周期6缩短给药间隔3紫杉醇序贯治疗指数优于多西他赛序贯方案研究目的及设计目的观察乳腺癌标准辅助化疗中增加多柔比星的剂量或AC方案后序贯紫杉醇紫杉醇是否延长复发和生存时间手术切缘阴性伴腋窝淋巴结转移并可切除的乳腺癌N31211994519994R环磷酰胺600MG/M2每3周4周期多柔比星60MG/M2多柔比星75MG/M2多柔比星90MG/M2GCSF,环丙沙星紫杉醇紫杉醇175MG/M23H无主要终点无病生存期（DFS）次要终点总生存期（OS）仅在发生一次粒缺性发热事件后使用每3周4周期CALGB9344增加多柔比星剂量未改善无病生存和总生存估计的无病生存率估计的总生存率0010203040506070809102467时间（年）60MG/M290MG/M275MG/M2P031（经调整，卡方检验）P033（未经调整，WILCOXON检验）无疾病生存率总生存率0010203040506070809102467时间（年）60MG/M290MG/M275MG/M2P060（经调整，卡方检验）P068（未经调整，WILCOXON检验）中期随访69个月AC序贯紫杉醇紫杉醇方案安全性更好治疗期间，多柔比星各剂量组的心脏毒性发生率无差异；后期随访中，各级心脏毒性常见于AC高剂量组；含或不含紫杉醇，对心脏毒性发生率无影响；紫杉醇治疗期间较标准AC方案大大降低各种不良事件的发生（包括血液学和非血液学毒性）不良事件AC低剂量组紫杉醇序贯组血液学毒性粒细胞减少500/L6216发热需要抗生素治疗1711非血液学毒性恶心323呕吐271口腔炎101提高疗效的可行性指南推荐指南推荐理论和研究证明各药物达到最大有效剂量后无法改善疗效，还会增加毒性1不同药物之间的组合4增加药物剂量5延长给药周期6缩短给药间隔2序贯优于联合3紫杉醇序贯治疗指数优于多西他赛序贯方案常用化疗药物标准剂量减少剂量就有可能降低疗效L蒽环类药阿霉素标准剂量5060MG/M2,最低40MG/M2表阿霉素标准剂量75100MG/M2L紫杉类在联合方案中，多西他赛为75MG/M2在序贯方案中，紫杉醇的合适剂量为175MG/M2，多西他赛为100MG/M2提高疗效的可行性指南推荐指南推荐理论和研究证明各药物达到最大有效剂量后无法改善疗效，还会增加毒性1不同药物之间的组合4增加药物剂量5延长给药周期6缩短给药间隔2序贯优于联合3紫杉醇序贯治疗指数优于多西他赛序贯方案强化新辅助化疗治疗早期应答乳腺癌GEPARTRIOIII期随机研究JNATLCANCERINST2008100552562GEPARTRIO研究方法GEPARTRIO所有患者接受TAC3周2周期TAC多柔比星50MG/M2环磷酰胺500MG/M2多西他赛75MG/M2如果TAC两个周期后，超声下显示肿瘤大小减少50TAC4TAC6RL第1个TAC周期后，3名患者死于粒细胞减少性结肠炎，事件发生后，试验组增加了升白药和环丙沙星的使用频率；L第2个TAC周期后，1名患者死于心梗；L不良事件致治疗终止TAC8方案53,77对比TAC6方案17,24更为常见；L大多数治疗终止发生在TAC6个周期后N1390早期应答率665N2090入组时间20028200558周期TAC对比6周期TAC方案虽超声完全应答更优但触诊及组织学完全应答无相差触诊超声组织学组织学（RG35）（RG5）4853232828332124TAC6TAC8随访33个月8周期TAC对比6周期TAC方案血液学毒性更高GEPARTRIOCTC级别上限6周期组，患者数（），16周期8周期组，患者数（），18周期P值非血液学不良事件贫931）091634233328（42）0476血小板减少516）001734192731470062白细胞减少症145958575888830171343895614226340007粒细胞减少症142336812476940744341444211724830110粒细胞减少性发热35174691030084非粒细胞减少性感染14174254188281027034121714（21）0695根据WHO毒性分级标准，G1毒性轻度反应，不需要治疗；G2毒性中度反应，需要治疗；G3毒性重度反应，威胁生命，但可恢复；G4毒性严重反应，直接致死或促进死亡8周期TAC对比6周期TAC方案非血液学毒性更高GEPARTRIO根据WHO毒性分级标准，G1毒性轻度反应，不需要治疗；G2毒性中度反应，需要治疗；G3毒性重度反应，威胁生命，但可恢复；G4毒性严重反应，直接致死或促进死亡CTC级别上限6周期组，患者数（），16周期8周期组，患者数（），18周期P值口腔685）000334253629（43）0579结膜519）0002348（12）16（24）0101水肿14270（390）341（508）0001349（13）15（22）0020乏力14612（888）620（925）00203481（118）103（154）0057手足症14164（239）208（312）0003348（12）8（12）1000甲损害14261（380）321（480）0001344（06）10（15）0112呼吸困难14219（320）258（386）00123421（31）31（46）0157感觉神经病变14324471）392（586）0001349（13）15（22）0220研究结论8周期TAC方案对比6周期TAC方案PCR无相差8周期TAC方案对比6周期TAC,血液学和非血液学毒性更高不推荐应用于临床GEPARTRIO超过标准治疗周期过度治疗与治疗不足一样，过度治疗也是非常有害的。意大利学者的研究结果显示，12周期的CMF并不优于6周期CMF，但增加了不良反应的发生率。提高疗效的可行性指南推荐指南推荐研究证实超过标准治疗周期，不但无法改善疗效，还会增加毒性6CMF12CMF；6TAC8TAC1不同药物之间的组合理论和研究证明各药物达到最大有效剂量后无法改善疗效，还会增加毒性4增加药物剂量5延长给药周期6缩短给药间隔2序贯优于联合3紫杉醇序贯治疗指数优于多西他赛序贯方案研究目的在腋下淋巴结阳性或高危、淋巴结阴性乳腺癌患者中，比较目前辅助化疗方案的疗效紫杉醇VS多西他赛3周方案VS单周方案采用析因分析，比较紫杉醇Q3W4方案与3个实验方案紫杉醇80MG/M212周期多西他赛Q3W4周期多西他赛QW12周期ECOG1199研究设计一项采用22析因设计的随机临床研究腋下淋巴结阳性或高危、淋巴结阴性的乳腺癌患者N495019991020021随机分组多柔比星60MG/M2IV515MIN环磷酰胺600MG/M2IV3060MINQ3W4紫杉醇175MG/M2IV3HQ3W4紫杉醇80MG/M2IV1HQW12多西他赛100MG/M2IV1HQ3W4多西他赛35MG/M2IV1HQW12ECOG1199主要终点无病生存期（DFS）次要终点总生存期（OS）紫杉醇紫杉醇80MG/M2方案无病生存获益更优5年无病生存率达815无病生存率（）随机分组后时间（月）SPARANOJA,WANGM,MARTINOS,ETALWEEKLYPACLITAXELINTHEADJUVANTTREATMENTOFBREASTCANCERNENGLJMED200835816166371ECOG1199中位随访638个月紫杉醇紫杉醇80MG/M2方案总生存获益更优5年总生存率达897总生存率（）随机分组后时间（月）ECOG1199中期随访638个月在4个治疗方案中，紫杉醇紫杉醇80MG/M2方案的严重毒性发生率最低ECOG1199175MG/M280MG/M2ECOG1199与标准3周方案相比，多柔比星/环磷酰胺辅助化疗后序贯紫杉醇紫杉醇80MG/M2方案显著改善患者无病生存和总生存，且毒副反应小，安全性好，是乳腺癌患者治疗的优选方案多西他赛单周方案无此获益研究结论研究设计序贯给药3周VS密集同时给药3周VS密集多柔比星（A）60MG/M2IV环磷酰胺（C）600MG/M2IV紫杉醇（P）175MG/M2IV超过3小时剂量密集化疗组加用非格司亭5UG/KG天，D3D10INTC9741/CALGB9741组1AQ3W4PQ3W4CQ3W4组2AQ2W4PQ2W4CQ2W4组3ACQ3W4PQ3W4组4ACQ2W4PQ2W4N2005名1997919993紫杉醇剂量密集化疗方案显著改善无病生存和总生存无病生存率总生存率0010203040506070809101234时间（年）无病生存率Q2WKS（N988）事件136Q3WKS（N985）事件179RR074P0010Q2WKS（N988）事件75Q3WKS（N985）事件107RR069P00130010203040506070809101234时间（年）总生存率INTC9741/CALGB9741复发风险下降26死亡风险下降31中位随访36个月剂量密集组3年总生存达92，常规3周治疗组90，其获益与淋巴结状态、肿瘤大小、绝经状况以及激素受体状态无关序贯化疗的生存获益与同时化疗相当无病生存率总生存率0010203040506070809101234时间（年）无病生存率同时化疗AC（N996）事件155序贯化疗AC（N977）事件160P0580010203040506070809101234时间（年）总生存率同时化疗AC（N996）事件89序贯化疗AC（N977）事件93P048INTC9741/CALGB9741剂量密度和给药顺序之间无相互影响无病生存率总生存率0010203040506070809101234时间（年）无病生存率序贯化疗Q3（N484）事件93序贯化疗Q2（N493）事件67同时化疗Q3（N501）事件86同时化疗Q2（N495）事件690010203040506070809101234时间（年）总生存率序贯化疗Q3（N484）事件58序贯化疗Q2（N493）事件35同时化疗Q3（N501）事件49同时化疗Q2（N495）事件40INTC9741/CALGB9741P040P013紫杉醇剂量密集化疗方案血液学毒性小，安全性好毒性分级3级4级5级总数NNN白细胞组1A3P3CQ3周24100479组2A2P2CQ2周00100490组3AC3PQ3周31571100500组4AC2PQ2周128600493血小板组1A3P3CQ3周00100479组2A2P2CQ2周000000490组3AC3PQ3周20000500组4AC2PQ2周1300479血红蛋白组1A3P3CQ3周000000479组2A2P2CQ2周00100490组3AC3PQ3周10000500组4AC2PQ2周00100493粒细胞/杆状核中性粒细胞组1A3P3CQ3周001132400479组2A2P2CQ2周114300490组3AC3PQ3周002144300500组4AC2PQ2周146900493INTC9741/CALGB97413级严重毒性；4级危及生命的毒性；5级致命毒性紫杉醇剂量密集化疗方案化疗后严重神经毒性罕见毒性分级3级4级5级总数NNN感觉组1A3P3CQ3周2140000479组2A2P2CQ2周194100490组3AC3PQ3周255200500组4AC2PQ2周1940000493运动组1A3P3CQ3周410000479组2A2P2CQ2周410000490组3AC3PQ3周82100500组4AC2PQ2周510000479疼痛组1A3P3CQ3周1940000479组2A2P2CQ2周337100490组3AC3PQ3周3163100500组4AC2PQ2周469100493INTC9741/CALGB97413级严重毒性；4级危及生命的毒性；5级致命毒性结论紫杉醇紫杉醇剂量密集方案，较标准3周方案显著改善临床预后且耐受性好显著降低复发风险达26显著降低死亡风险达31紫杉醇紫杉醇序贯化疗与同时化疗的疗效相当INTC9741/CALGB9741提高疗效的可行性指南推荐指南推荐研究证实超过标准治疗周期，不但无法改善疗效，还会增加毒性6CMF12CMF；6TAC8TAC1不同药物之间的组合理论和研究证明各药物达到最大有效剂量后无法改善疗效，还会增加毒性4增加药物剂量5延长给药周期6缩短给药间隔2序贯优于联合是不是所有紫杉类药物都可以应用于密集治疗3紫杉醇序贯治疗指数优于多西他赛序贯方案强化新辅助化疗治疗早期应答乳腺癌期随机研究JNATLCANCERINST2008100552562GEPARTRIO仅供内部参考研究背景乳腺癌新辅助治疗目的为减少复发风险、改善手术选择、为下一步治疗提供参考信息患者对新辅助化疗的早期应答可预测对化疗方案的敏感性及手术中病理学完全应答可能性更高GEPARTRIO试验目的是通过分析早期应答信息设计进一步的治疗方案并评估方案的有效性试验设计时，考虑在TAC基础上增加其他的药物，或使用剂量密集方案，或增加周期数进一步强化疗效；然而，只有最后的方案显示治疗大多数患者时毒性可耐受本研究目的为测试对TAC方案有早期应答的患者是否对TAC8个周期而不是传统的6个周期有更高的PCR应答GEPARTRIOGEPARTRIOIII高发的非血液学毒性反应影响密集方案辅助治疗乳腺癌的疗效BRITISHJOURNALOFCANCER2011105148086研究设计与结果2004年10月PACS06批准开始随机分组11A组3FEC100Q2W3多西他赛Q2W2005311N30期间分析2005325N379例患者皮肤毒性34级暂停转换为Q3W方案FEC100序贯多西他赛2005329终止转换为Q3W方案FEC100序贯多西他赛N37皮肤毒性GR33242005923试验关闭B组3FEC100Q2W额外增加2周间歇3多西他赛Q2W2005311N30期间分析2005325N37暂停无皮肤毒性报道2005329重新开始方案未修改N37皮肤毒性GR3189期间分析期间分析结论6个月监视所有周期强制使用GCSF预防A组N37B组N37不良事件总数N13周期N46周期N总数N13周期N46周期N粒细胞减少症GR3418486123241027014378112976162粒细胞减少性发热25402541271270血小板减少症GR340001271270皮肤毒性GR12GR34102701232471890102701232420541718941080195147189黏膜炎GR342541271271270127甲毒性GR12GR347189127007189127924312712709243127关节痛/肌痛GR12GR34102701273810718912713351127254013351127水肿GR12GR344108127127038112761620127061620多西他赛密集方案皮肤/甲损害、肌肉/关节痛以及水肿等毒副反应严重多西他赛密集方案皮肤/甲损害、肌肉/关节痛以及水肿等毒副反应严重多西他赛密集方案不可行多西他赛序贯多柔比星/环磷酰胺的密集治疗研究中，尽管已施行减量（100MG/M275MG/M2），但仍未改善皮肤损害症状（G3皮肤损害25VS11）；患者手足症状仅发生于多西他赛治疗期间（25VS0AC）；该试验中50以上患者出现严重毒副反应，最终研究被迫终止。LAMBERTFALLSANDMODUGNO,2007密集多西他赛（100MG/M2）序贯5氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺3周间隔治疗中,超过25的患者出现G3皮肤损害，考虑到其PCR的获益与其3周方案并无太大差异，让人不得不质疑其密集方案的可行性。JACOTETAL,2010紫杉醇密集方案较常规方案改善患者生存获益耐受性好紫杉醇的剂量密集方案的并发症发生率少于多西他赛密集方案CITRONETAL,20032005LAMBERTFALLSANDMODUGNO,2007WILDIERSETAL,2007YARDLEYETAL,200820092013JACOTETAL,2010ROBERTETAL,2011BURNELLETAL,2010MOEBUSETAL,2010紫杉醇缩短给药间隔方案较常规方案改善患者生存获益，耐受性好提高疗效的可行性指南推荐指南推荐研究证实超过标准治疗周期，不但无法改善疗效，还会增加毒性6CMF12CMF；6TAC8TAC1不同药物之间的组合理论和研究证明各药物达到最大有效剂量后无法改善疗效，还会增加毒性4增加药物剂量5延长给药周期6缩短给药间隔2序贯优于联合3紫杉醇序贯治疗指数优于多西他赛序贯方案两种最优的紫杉类药物，谁有进一步改善疗效的可能谁的毒副反应患者更能耐受紫杉醇VS多西他赛方案TAC联合ACT序贯ACP序贯最大有效剂量75MG/M2100MG/M2175MG/M2增加药物剂量延长给药周期缩短给药间隔疗效毒副反应能否耐受ITSTAXOLSTURN方案TAC3周联合ACT3周序贯ACP3周序贯最大有效剂量75MG/M2100MG/M2175MG/M2疗效与ACT序贯方案相当与TAC联合方案相当与多西他赛3周方案相当毒副反应高较高较小延长给药周期是否改善疗效否密集方案是否改善疗效否否是密集方案毒副反应能否耐受否否是紫杉醇密集方案可进一步改善疗效，耐受性更好相对于多西他赛3周方案，紫杉醇3周序贯方案治疗指数最优紫杉醇的序贯方案和密集治疗紫杉醇的序贯方案和密集治疗可改善疗效、降低毒副反应可改善疗效、降低毒副反应如果调整紫杉醇密集治疗的用药次序如果调整紫杉醇密集治疗的用药次序是否能带来进一步的获益是否能带来进一步的获益MDANDERSONCANCERCENTER回顾分析了19942009年其中心诊治的3010乳腺癌病例，其中1414例采用新辅助治疗，1596例采用辅助治疗。结果显示1先用紫杉醇，后用蒽环类（PFEC）方案优于FECP，可提高PCR病理完全缓解率，降低复发风险。2无论是辅助治疗还是新辅助治疗，PFEC优于FECP，5年RFS（无复发生存）和OS（总生存）更高，复发和死亡风险更小，进一步改善患者生存获益。RHALVAREZETALTHEEFFECTOFDIFFERENTSEQUENCINGREGIMENSOFTAXANESANDANTHRACYCLINESINTHEPRIMARYSYSTEMICTREATMENTPSTOFBREASTCANCERBCPATIENTSPTSMDANDERSONCANCERCENTERRETROSPECTIVEANALYSISURNALOFCLINICALONCOLOGY,2010ASCOANNUALMEETINGPROCEEDINGSPOSTMEETINGEDITIONVOL28,NO15_SUPPLMAY20SUPPLEMENT,2010548新辅助治疗中，PFEC序贯方案PCR获益优于FECP序贯方案MDACC新辅助治疗治疗（N1,414）RHALVAREZETALTHEEFFECTOFDIFFERENTSEQUENCINGREGIMENSOFTAXANESANDANTHRACYCLINESINTHEPRIMARYSYSTEMICTREATMENTPSTOFBREASTCANCERBCPATIENTSPTSMDANDERSONCANCERCENTERRETROSPECTIVEANALYSISURNALOFCLINICALONCOLOGY,2010ASCOANNUALMEETINGPROCEEDINGSPOSTMEETINGEDITIONVOL28,NO15_SUPPLMAY20SUPPLEMENT,2010548PFECFECPP值P值校正PCR20912400030059OR05395CI035081OR06395CI039102PFECFECPP值P值校正5年PFS79076182061254164100001HR195148258001HR1491102035年OS84281686971364479000001HR200146275017HR128090184辅助化疗中，PFEC序贯方案RFS、OS获益优于FECP序贯MDACC辅助化疗（N1,596）PFECFECPP值校正5年PFS888867909795749844033HR1210821795年OS9319149498327888780001HR202133306紫杉醇新辅助方案治疗乳腺癌的临床含义降低患者组织间液压和改善氧合作用JOURNALOFCLINICALONCOLOGYVOLUME23,MARCH20,2005CATHERINEMETALPHASEIIITRIALEVALUATINGWEEKLYPACLITAXELVERSUSDOCETAXELINCOMBINATIONWITHCAPECITABINEINOPERABLEBREASTCANCERJOURNALOFCLINICALONCOLOGYVOLUME23,MARCH20,2005研究方法入选标准原发性浸润性乳腺癌肿瘤大小3CM健康状况良好无远处转移证据多柔比星60MG/M24，每2周紫杉醇80MG/M29，周疗R多柔比星紫杉醇（AP）紫杉醇多柔比星（PA）PA序贯方案有效降低IFP达36MEANIFPMEANIFP基线多柔比星后紫杉醇后基线紫杉醇后多柔比星后AP方案PA方案PA序贯方案能有效改善肿瘤细胞氧化达100基线多柔比星后紫杉醇后PO2PO2PA方案AP方案基线紫杉醇后多柔比星后紫杉醇能有效降低IFP及改善PO2提高肿瘤细胞对化疗的敏感性MEANIFPPO2多柔比星（P052）紫杉醇（P002）紫杉醇（P0001）多柔比星（P10）研究结论U紫杉醇序贯多柔比星（PA）优于多柔比星序贯紫杉醇（AP）PA序贯方案能有效降低IFP及改善PO2，提高肿瘤细胞对化疗敏感性评估紫杉醇周疗方案与多西他赛联合卡培他滨方案用于可手术乳腺癌化疗的一项III期试验JOURNALOFCLINICALONCOLOGYPUBLISHEDAHEADOFPRINTONFEBRUARY13,2012CATHERINEMETALPHASEIIITRIALEVALUATINGWEEKLYPACLITAXELVERSUSDOCETAXELINCOMBINATIONWITHCAPECITABINEINOPERABLEBREASTCANCERJOURNALOFCLINICALONCOLOGYPUBLISHEDAHEADOFPRINTONFEBRUARY13,2012可手术切除乳腺癌WP组紫杉醇80MG/M2IV周疗12周FEC4周氟尿嘧啶500MG/M2IV，D1表柔比星100MG/M2IV,D1环磷酰胺500MG/M2IV,D1每3周手术XT组多西他赛75MG/M2D1卡培他滨XT1,500MG/M2D114每三周4周研究设计紫杉醇周疗WP组RFS和OS获益与多西他赛联合XT组相当时间月紫杉醇时序检验法P05多西他赛卡培他滨紫杉醇时序检验法P39多西他赛卡培他滨时间月紫杉醇周疗WP组PCR和保乳手术率与多西他赛联合XT组相当XT组N111WP组N110PX2检验发生频次发生频次PCR331881818448保乳手术604604440045复发或死亡343051紫杉醇周疗WP组安全性优于多西他联合赛XT组不良事件XT组N111WP组N110P（X2检验）2级3级2级3级频次频次频次频次中性粒细胞减少性感染N/A2068N/A207001手足综合症7224654184517103001口腔炎1184035173110400001研究结论U紫杉醇周疗VS多西他赛卡培他滨序贯治疗可手术乳腺癌患者疗效相似，而安全性显著更优总结PFEC序贯方案疗效优于FECP方案，可进一步提高疗效，是临床治疗可手术乳腺癌患者的又一可选择的优化方案目录乳腺癌TNM分期与分子分型1指导乳腺癌化疗的四大理论4乳腺癌化疗药物发展史及其毒副反应3紫杉醇在乳腺癌治疗中的应用5乳腺癌治疗流程图2紫杉醇在乳腺癌治疗中的应用NORTONSIMON剂量密集学说在乳腺癌治疗中的应用与靶向药物联合在乳腺癌治疗中的应用新辅助化疗化疗与放疗联合复发转移性乳腺癌的化疗三阴性乳腺癌定义及特点定定义义三阴乳腺癌1特指ER、PR、HER2均阴性的乳腺癌患者，约占乳腺癌的15左右，好发于40岁以下的妇女，预后极差，5年生存率不足15。病理学特征为导管癌，高组织学分级，肿瘤侵袭性强，易发生局部复发及远处转移，与BASALLIKE型乳腺癌极相似，常伴有HER1、基底细胞角蛋白、CKIT、EGFR及CK5/6的高表达。内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗无效。LCHOI等2研究报导多因素分析结果三阴乳腺癌预后差LHAFFY等3研究报导三阴乳腺癌5年病因特异性生存率、无淋巴结转移率及无远处转移率均较非三阴乳腺癌差LDENTR等4研究报导三阴乳腺癌患者相对于非三阴乳腺癌患者具有更高的复发风险1BAUERKR,BROWNM,CRESSRD,ETALCANCER,2007,109172117282CHOIMY,LEEKE,CHANGHJJCLINONCOL,2008,26SUPPL,ABSTR115873HAFFTYBG,YANGQ,REISSM,ETALJCLINONCOL,2006,24565256574DENTR,TRUDEAUM,PRITCHARDKI,ETALCLINICALCANCERRESEARCH,2007,13,442944U三阴性乳腺癌ER、HR、HER2复发风险高转移率高预后及生存率差三阴性乳腺癌特点总结三阴性乳腺癌治疗推荐2011STGALLEN专家共识专家支持蒽环类和紫杉类紫杉类治疗三阴性乳腺癌,半数以上推荐剂量密集方案剂量密集方案2011NCCN美国国立综合癌症网络指南中国版含紫杉类紫杉类方案治疗三阴性乳腺癌；紫杉醇紫杉醇对激素受体阴性患者优势更明显2011ESMO欧洲内科肿瘤学会指南1紫杉类紫杉类药物对激素受体阴性或HER2阳性的早期乳腺癌特别有效；剂量密集方案剂量密集方案尤其适用于高度增殖的肿瘤治疗；2经蒽环类治疗失败的局部复发和远处转移性三阴性乳腺癌的治疗以紫杉类紫杉类药物为基础；以紫杉类为基础的方案治疗三阴性乳腺癌标准治疗更佳患者数无病生存率的风险率95CIP值治疗组试验治疗更佳在HER2阴性患者中紫杉醇紫杉醇80MG/M2方案显著改善患者无病生存ECOG1199HER2阴性患者中，多西他赛3周和单周方案治疗组疗效与紫杉醇3周方案相当在HER2阴性患者中紫杉醇紫杉醇80MG/M2方案改善患者总生存治疗组患者数总生存率的风险率95CIP值标准治疗更佳试验治疗更佳ECOG1199HER2阴性患者中，多西紫杉醇3周和单周方案治疗组疗效与紫杉醇3周方案相当在HER2阴性患者中，紫杉醇紫杉醇80MG/M2方案改善无病生存和总生存，与激素受体状态无关变量患者数风险率95CIP值标准治疗更佳紫杉醇单周方案更佳ECOG1199研究设计试验组FEC紫杉醇氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺Q3W,4周期3周无治疗紫杉醇100MG/M2IV，8周N614对照组FEC氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺Q3W,6周期N632紫杉醇辅助治疗早期乳腺癌的分子预测因子GEICAM9906研究7年随访结果亚组分析三阴性和基底样表型乳腺癌患者FECWP方案DFS获益更优月无病生存率月无病生存率复发风险下降47复发风险下降677年无病生存率74VS56,P00157年无病生存率83VS57,P0018BASALPHENOTYPE累积风险比Q2/Q311/30/05ER阴