肺癌化疗个体化选择

晚期非小细胞肺癌化疗的优化和个体化选择,林小燕,主要内容,一线化疗药物的选择用药方式：单药？联合？病理组织类型对化疗选择的影响维持治疗新进展二线化疗生物标志物的疗效预测,3,晚期NSCLC一线化疗的复杂抉择,多西他塞长春碱类吉西他滨紫杉醇培美曲赛铂类,单药联合2药？3药？,腺癌鳞癌大细胞癌其它,迅速选择正确有效的治疗方案是NSCLC一线治疗的最大挑战,疗效安全性耐受性QoL其它,何种药物？,何种方案？,有何风险与获益？,何种病理类型？,*p70years)与年轻患者一样可从标准化疗中获益。非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；NSCLC领域中第一个基于病理类型选择方案,维持治疗新进展,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,维持治疗的理想特征,不同的“维持化疗”方式,继续一线两药化疗药物直到4-6个周期一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗二线治疗的化疗药物提前应用,继续一线两药化疗药物直到4-6个周期,3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势,SocinskiMA,etal.JClinOncol2002;20(5):13351343.vonPlessenCetal.BrJCancer2006;95(8):966-73.ParkJO,etal.JClinOncol2007;25(33):52335239.,紫杉醇用于维持治疗：II期研究设计,NSCLC患者IIIB或IV期一线4周期紫杉醇卡铂能耐受继续化疗,主要终点：缓解率PFS,BelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.,n390,n130(33.3%),CR+PR+SD,1:1,arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1for3/4warm2:P100mg/m2Carb(AUC2)for3/4warm3:P150mg/m21st52:155-163.,二线治疗的化疗药物提前应用,StinchcombeTE,and.SocinskiMA.JThoracOncol.2009;4(2):243-50.,NSCLC维持治疗2010年ASCO,吉西他滨联合卡铂治疗后吉西他滨维持治疗(#7506)IFCT-GFPC0502研究(#7507),吉西他滨联合卡铂后吉西他滨维持治疗研究,OralpresentationPhaseIIIstudyofmaintenancegemcitabine(G)andbestsupportivecare(BSC)verseBSC,followingstandardcombinationthearapywithgemcitabine-carboplatin(G-Cb)forpatientswithadvancedNSCLCChandra,etal.PhaseIIItrial#7506,研究设计,ASCO2010Chandra,etal.,Abstract#7506,维持治疗,首要终点:OS次要终点:ORR,PFS,安全性,研究结果-OS,ASCO2010Chandra,etal.,Abstract#7506,研究结果-PFS,ASCO2010Chandra,etal.,Abstract#7506,相关不良反应,ASCO2010Chandra,etal.,Abstract#7506,IFCT-GFPC0502研究,OralpresentationMaintenancewitheithergemcitabineorerlotinibversusobservationwithpredefinedsecond-linetreatmentaftercisplatin-gemcitabineinductionchemotherapyinadvancedNSCLC:IFCT-GFPC0502phaseIIIstudyM.Perol,etal.PhaseIIItrial#7507,研究设计,ASCO2010M.Perol,etal.,Abstract#7507,首要终点:PFS次要终点:OS,毒性,症状控制,EGFRstatue,肿瘤组织EGFR-IHCEGFR-突变,健择、厄洛替尼维持治疗显著延长PFS,ASCO2010M.Perol,etal.,Abstract#7507,与对照组相比，健择和厄洛替尼维持治疗均可显著延长PFS，但健择维持治疗的数据更优,循征医学维持治疗结果的思考,毒副作用小的药物的不断出现使维持成为可能换药维持的获益药物均为二线治疗有效药物延长TTP意味着延缓症状的出现延长生存意味着此种治疗模式的合理性患者的状况是维持治疗的基础,NSCLC二线治疗,多西他赛（多西紫杉醇）,力比泰（培美曲塞）,EGFR-TKI,力比泰vs.多西他赛二线治疗NSCLC(JMEI),研究设计：力比泰对照多西他赛的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOGPS0/1vs.2III期vs.IV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心,Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.,力比泰组的OS与多西他赛组相近,Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.,与多西他赛相比，力比泰治疗非鳞癌患者的疗效更好,WCLC2007PetersonPetal.,Abstract#P2-328,与多西他赛相比，力比泰安全性更好,力比泰的血液学毒性更低,Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.,生物标志物的疗效预测,ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）,是第一个被发现的人类DNA损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。ERCC1基因高表达与顺铂化疗的疗效呈负相关。,对照组泰索帝/卡铂,试验组ERCC1水平,基因型B1泰索帝/顺铂（低ERCC1mRNA表达）,研究设计,1:2,基因型B2泰索帝/吉西他滨高ERCC1mRNA表达,ERCC1特征：药物遗传学,Roselletal.ASCO2005.Abstract7002,随机分组,ERCC1Profiling:ResponseAccordingtoTreatmentArm,Coboetal.JClinOncol2007;25:2747-54.,*ControlvsGenotypic(p=0.02)+ControlvsLowGenotypic(p=0.03),ERCC1阳性表达可作为铂类耐药的预测因子共识级别：2B目前还不足以推荐检测ERCC1作为NSCLC的治疗依据共识级别：2B,关于ERCC1的共识,RRM1（ribonucleotidereductasesubunitM1）：核糖核苷酸还原酶M1,核糖核苷酸还原酶是DNA合成途径的限速酶，催化二磷酸核糖核苷酸转化为二磷酸脱氧核糖核苷酸，包括M1、M2两种亚型。多篇文献报道RRM1高表达者健择化疗不敏感RRM1也同样和氨甲喋啉、培美曲塞的耐药相关，但和多西紫杉醇、长春瑞滨、足叶乙甙无关，且长春瑞滨加入吉西他滨会消除RRM1表达对总生存期的作用,100例接受含健择化疗的患者RRM1mRNA低表达者GP方案显著获益中位生存期明显延长(13.7月vs3.6月，P0.009)RRM1与ERCC1mRNA均低表达者GP方案显著获益中位生存期明显延长(未获得vs6.8月，P0.016),Rosell,etal.ClinicalCancerResearch,2004,2(10),13181325,接受健择/顺铂治疗的晚期NSCLC患者中RRMRNA表达情况与生存的关系,RRM1过度表达可作为吉西他宾耐药的预测因子共识级别：2B目前还不足以推荐检测RRM1作为NSCLC的治疗依据共识级别：2B,关