甲状腺疾病实验室检查(1).ppt

甲状腺疾病实验室检查,甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定TSH测定甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定甲状腺球蛋白（Tg）测定降钙素（CT）测定尿碘测定甲状腺细针穿刺和细胞学检查（FNAC）超声检查,内容,甲状腺解剖及组织学甲状腺激素的合成、储存、释放，转运，代谢，调控及甲状腺功能的生理变化。甲状腺激素的实验室检查,人体内最大的具有特异性内分泌功能的器官。蝶型，重10-30g，每侧叶2.5-4cm(长)*1.5-2cm(宽)*1-1.5cm(厚)。血供丰富，血流速约5ml/g/min。甲亢时腺体血流明显增加，在腺体下极表面闻及杂音，甚至触及震颤。主要由甲状腺滤泡构成，滤泡内含胶质。滤泡细胞合成甲状腺球蛋白(Tg),并排入滤泡腔。T4和T3在细胞胶质面的Tg上合成。甲状腺滤泡旁细胞分泌降钙素。,甲状腺解剖和组织学,甲状腺滤泡上皮细胞,胶质,毛细血管,甲状腺滤泡基本单位,滤泡旁细胞,甲状腺激素,碘,酪氨酸（Tyr）,反T3：3,3,5-T3,甲状腺激素的生物活性很大程度上取决于碘原子位置，T3效力是T4的3-8倍，反T3是无活性的代谢产物。,胃肠I-,血液I-,I-,过氧化酶(TPO),Io,TG,酪氨酸（Tyr）,碘化,MIT,DIT,缩合偶联,MIT+DIT,DIT+DIT,T3,T4,TG,腺泡腔,贮存,合成,释放,活化,蛋白水解酶,T3,T4,MIT：一碘酪氨酸DIT：二碘酪氨酸TG：甲状腺球蛋白,摄取,【甲状腺激素合成、贮存、释放】,血液,PTU和MMI是TPO的有效抑制剂，可阻断甲状腺激素的合成。储存的激素可供机体利用50-120天，故抗甲状腺药物需较长时间才能奏效。,甲状腺激素的异常合成和释放,遗传性代谢缺陷（激素生成异常）临床表现：甲状腺肿大，轻至重度的甲减，血清低T4和T3，高TSH。碘缺乏：低碘饮食使甲状腺内碘含量下降，腺体内MIT/DIT及T3/T4比值增加，T4分泌，血清TSH。临床表现（TSH,T4T3）：成人-甲状腺肿，碘摄取增加，轻至重度的甲减；新生儿-克汀病。机体对缺碘的适应性变化是相对于T4而言更多增加T3的合成，增加甲状腺内T45位脱碘转变为T3。,碘过量（Wolf-Chaikoff效应）给缺碘的大鼠增加碘的用量，起初引起碘有机化及激素合成增加，达到某一水平后反而出现有机化的抑制以及激素合成的减少。正常甲状腺-这种效应是暂时的，即可从碘作用中“脱逸”。自身免疫性甲状腺炎-碘诱发甲减。隐匿性Graves病、多结节甲状腺肿等-碘负荷引起甲亢。,甲状腺激素的转运,T4与T3释放入血之后，以两种形式在血液中运输，一种是与血浆蛋白结合（99%）另一种则呈游离状态两者之间互相转化，维持动态平衡。三种主要甲状腺激素转运蛋白：甲状腺素结合球蛋白（TBG，运载循环中甲状腺激素的70%）甲状腺素结合前白蛋白(TBPA)白蛋白。无论结合激素出现原发或继发变化，游离激素及TSH水平（受游离甲状腺激素调控）正常。,甲状腺激素的代谢,20%的T4与T3在肝内降解，和葡萄糖醛酸或硫酸结合后，经胆汁排入小肠，在小肠内重吸收极少，绝大部分被小肠液进一步分解，随粪便排出。其余80%的T4在外周组织脱碘酶（5脱碘酶或5脱碘酶）作用下，生成T3（占45%）与rT3（占55%，95以上rT3来自T4在外周的脱碘作用）。,三种主要的碘甲状腺原氨酸脱碘酶,型5脱碘酶：量最大，主要提供血浆T3。甲亢甲减受PTU抑制而不受MMI影响，故甲亢危象时在降低T3水平丙硫比甲巯咪唑更有效。碘缺乏时，充足硒供应使该酶活性增加，促进T4代谢，加重甲减，因为缺碘的腺体不能代偿T4代谢的增加。2型5脱碘酶：使CNS保持恒定的细胞内T3水平。甲亢甲减，避免脑细胞中T3过剩。3型5-脱碘酶：存在胎盘绒毛膜和CNS胶质细胞中，使T4、T3失活。甲亢甲减，防止胎儿或大脑出现T4过多或不足。,T4的代谢清除率为每天10%，血浆t1/2为7天（若患者几天不能经口服药暂停给药不会造成损害），故L-T4补充时可每天服药1次，治疗2-4周后复查。T4血药浓度易通过血清FT4和TSH水平检测。T3的血浆t1/2为1天。rT3的血浆t1/2为0.2天。T3和rT3的快速清除主要其与甲状腺结合蛋白的亲和力较低,L-T4最好早晨一次给药，以免就寝时间服药出现失眠样症状。监测甲状腺素水平时，为获得稳定数据，应空腹或服药前抽血,甲状腺功能的调控,经典下丘脑-垂体-甲状腺轴垂体和外周的脱碘酶调节T4、T3的作用。甲状腺本身对激素合成的自我调节：以适应碘摄取波动于50ug-数mg时仍保持正常的甲状腺激素分泌。机体对碘摄取不足的主要适应机制是优先合成T3而不是T4。TSH受体的自身抗体对甲状腺功能的刺激或抑制。,下丘脑腺垂体甲状腺轴,下丘脑TRH,垂体TSH,甲状腺T3、T4,甲状腺功能的生理改变,(一).妊娠期甲状腺功能孕期第一阶段：雌激素影响使TBG使TT3、TT4的，结构与TSH相似的HCG升高导致游离T3、T4轻度升高，TSH轻度下降。孕期第二、三阶段：母体血容量，胎盘中的型脱碘酶对T3、T4的灭活，导致T4需求增加，母体GFR,加大对碘化物的排泄，加上胎儿所需的碘由母体提供，在低碘地区可致T4、TSH升高和甲状腺肿。,(二)胎儿甲状腺功能第11周胎儿下丘脑、垂体产生TRH、TSH，甲状腺开始摄碘第18-20周胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素。第26周胎儿甲状腺功能完整建立。出生前血清T4(妊娠第3540周达峰)，FT4，血清TSH(妊娠第2428周达峰)，但T3维持低水平，因胎盘型脱碘酶，T4转换为rT3。由胎儿甲状腺和外周组织产生的T3十分有限。胎儿发育所需的T3都是依靠型脱碘酶在组织局部使T4转换为T3而提供的。,(三)新生儿甲状腺功能新生儿为适应宫外环境，出生后环境温度降低，TSH，30min48h达峰值，一周后恢复。T4、T3受TSH刺激,数小时内升高，12天达高峰，12周下降，4周后降到成人水平。(四)老年人甲状腺功能一般FT4在正常范围内，TSH稍低，T3水平下降(T4转换率降低)，T3/T4趋于降低。,(五)急慢性疾病对甲功的影响（正常甲状腺病态综合征）急慢性疾病通过改变外周的T4代谢或干扰T4与TBG结合，可明显影响甲状腺激素水平发生低T3综合征或低T3-T4综合征（患者死亡率近50%）。,NIT时甲功变化：TT3(FT3)总是低的，rT3总是高的,提示低T3综合征。TT4在急性期后期下降(低T3-T4综合征），此时死亡率最高，恢复期中后期TT4慢慢升至正常；FT4在疾病急性期略增高，恢复期很快降至正常。TSH在急性期略降低，恢复期先略增高，以后才恢复正常。,血清甲状腺激素测定TT3、TT4、FT3和FT4,正常成人血清TT4水平为64154nmol/L（512g/dl）TT3为1.22.9nmol/L（80190ng/dL）FT4为925pmol/L（0.71.9ng/dL）FT3为2.15.4pmol/L（0.140.35ng/dL）（不同方法、试剂盒及实验室差异较大）测定方法：电化学发光法强调各实验室应有自己的正常参考值范围并列于化验单上应参加全国或相应各省市的中心质控,T3、T4,TT3、TT4为结合型与游离型激素之和，非常稳定和灵敏。TT3、TT4主要反映结合型激素，是甲状腺激素的贮存和运输形式，受TBG影响很大。游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分直接反映甲状腺功能状态不受血清TBG浓度变化影响肝素的影响（升高FT3和FT4）,总激素测定的不足及游离激素测定必要性,甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变化甲亢TT3增高常较TT4增高出现更早TT3对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治后复发更敏感T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高甲减TT4降低更明显，早期TT3可正常许多严重的全身性疾病（NTI）可有TT3降低TT4在甲减诊断中起关键作用,TT4、TT3反映甲状腺功能状态最佳指标,血清TSH测定,TSH测定方法,建议选择第三代以上的TSH测定方法RMA免疫放射分析,ICMA免疫化学发光,TRIFA时间分辨免疫荧光分析法,TSH测定较FT3和FT4更为敏感血清TSH测定值的变化先于FT3和FT4TSHrespondsexponentiallytosubtleFT4changesthatarewithinthepopulationreferencelimits,TSH测定的重要性,Alog/linearinverserelationshipbetweenserumTSHandFT4，FT4水平与TSH浓度的成对数/线性负相关，即FT4微小变化可引起血清TSH显著变化，甲功异常时TSH异常更早。,甲状腺疾病治疗中（甲亢采用ATD治疗期或甲减L-T4治疗期），TSH水平变化迟于FT4水平变化。,TSH上限过去20年间TSH上限由10mIU/L降至4.0-4.5mIU/LWhickham队列研究显示，血清TSH2.0mIU/L者20年后甲减风险增加；95%的正常人TSH0.4-2.5mIU/L。TSH的正常上限可能降至2.5mIU/L,TSH正常范围,TSH下限过去20年间TSH下限由0升至0.2-0.4mIU/LTSH值0.1-0.4mIU/L老年人AF和CVD危险性风险增加目前TSH正常值参考范围0.3-5.0mIU/L需关注TSH正常值参考范围的调整及变化各实验室应当制定自己的TSH正常范围滕卫平等大样本前瞻性研究发现，1.0-1.9mIU/L是TSH最安全范围。,TSH正常范围,甲状腺疾病的筛选：TSH-firststrategy诊断亚临床甲状腺疾病监测原发性甲减L-T4替代治疗TSH靶值0.22.0mIU/L，0.53.0mIU/L（老年人）监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗TSH靶值低危患者0.10.5mIU/L高危患者10mIU/L，若TSH正常或仅轻度增高，应疑及中枢性甲减。不适当TSH分泌综合征诊断甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高者需考虑本病，但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题。,TSH测定的临床应用,TSHomaorTHresistance,中枢甲减,NTI,原发甲减,甲亢,年龄（新生儿、老年人）药物（雌激素、肝素等）健康状态（全身严重疾病）其他（妊娠）,甲状腺功能测定的影响因素,甲状腺自身抗体测定TPOAb、TgAb和TRAb,国际推荐的命名甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体（TgAb）TSH受体抗体（TRAb）甲状腺抗体测定的标准化主张采用MRC国际参考试剂,甲状腺自身抗体抗体,TPOAb,一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体（IgG型为主）诊断自身免疫性甲状腺疾病可能对甲状腺细胞有细胞毒性作用，参与组织破坏过程，与甲状腺功能低下有关高度纯化的天然/重组人TPO为抗原，RIA、ELISA及ICMA，敏感性和特异性明显提高阳性切点值（cut-offvalue）变化很大各实验室方法不同、试剂盒敏感性、特异性不同而有差异,诊断自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病的危险因素干扰素-、白介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素Downs(唐氏綜合徵）综合征患者出现甲减的危险因素妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素流产和体外授精失败的危险因素,TPOAb测定的临床应用,TgAb(甲状腺球蛋白抗体),一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体认为TgAb对甲状腺无损伤作用Tg和TgAb均高度异质性，测定方法的标准化困难测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显著增高。,自身免疫甲状腺疾病的诊断意义与TPOAb基本相同抗体滴度变化与TPOAb具有一致性,TgAb测定的临床应用,血清TgAb测定主要用作血清Tg测定的辅助检查血清中即使存在低水平TgAb也可干扰大多数方法所进行Tg测定，视所用Tg测定方法，可引起Tg水平假阴性、假性偏低或增高送到实验室进行Tg测定的每一份血清标本均应同时测定TgAb,分化型甲状腺癌(DTC),AIT：TPOAb和TgAb是其标志性抗体亚临床甲减：TPOAb和/或TgAb阳性提示为自身免疫病因GD患者：约50-75%的患者亦伴有滴度不等的TgAb和TPOAb部分散发性甲状腺肿和甲状腺结节：常有两抗体阳性甲状腺癌：TgAb和TPOAb的阳性率高于正常人群正常人群：阳性率达5-10%，女性多见，老年人阳性率显著增加TPOAb和/或TgAb阳性常提示以后发生甲减的可能性大。妊娠妇女：TPOAb和/或TgAb阳性的妇女妊娠后抗体水平可有所下降，而产后又反跳性升高，妊娠早期抗体阳性常常预示产后可能发生产后甲状腺炎。,TPOAb和TgAb的临床意义,TRAb(TSH受体抗体),广义的TRAb至少有三大类：TSH受体抗体（狭义TRAb）也称TSH结合抑制免疫球蛋白（TBII)。TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，不能说明抗体具有刺激或抑制功能。TSH刺激抗体（TSAb)具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗体。TSH刺激阻断抗体（TSBAb)具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb和TSBAb交替出现的现象，临床表现为甲亢与甲减的交替变化。,测定TRAb(指TBII)采用放射受体分析法(RRA)，为目前大多数临床实验室常规检测的项目。测定TSAb和TSBAb采用生物分析法，通常仅用于研究工作检测方法的敏感性、特异性均不够理想,TRAb测定方法,TBII不能反映TRAb的功能，仅能反映有针对TSH受体自身抗体的存在，其中既包括TSAb、TSBAb。受检测方法灵敏性等方面的限制，GD甲亢患者并非全部TBII和TSAb阳性，TBII和TSAb也不能作为GD诊断的必须指标。TBII检测结果与TSAb测定水平间，两抗体与激素水平、甲状腺肿之间往往并不呈相关关系。由于没有商业化试剂盒、检测方法复杂、无法统一检测标准等原因，TSAb和TSBAb的检测还仅仅停留在实验室研究阶段，尚未在临床中实际开展。,TRAb检测和临床应用中的问题,有助于初发Graves病及“甲状腺功能正常的Graves眼病”的诊断。对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性为50%，抗体阴性的预测意义不大。对于有Graves病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢的可能性。,TRAb测定的临床应用,甲状腺球蛋白测定,甲状腺球蛋白（Tg）：由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存的载体。血清Tg水平升高与以下三个因素有关：甲状腺肿甲状腺组织炎症和损伤TSH、hCG或TRAb对甲状腺刺激,概述,非肿瘤性疾病评估甲状腺炎活动性，特征为炎症活动期血清Tg。诊断外源甲状腺素所致的甲状腺毒症，特征为血清Tg不高分化型甲状腺癌（DTC）血清Tg主要作为诊断DTC的肿瘤标志物用于甲状腺全切除术及131I清除治疗后随访，监测复发具有很高的敏感性和特异性前提：TgAb阴性,血清Tg测定的临床应用,DTC患者接受甲状腺近全部切除和放射碘治疗后，血清Tg应当不能测到。如果在随访中Tg增高，说明原肿瘤治疗不彻底或者复发。在基础状态下可测到Tg，或原为阴性变成阳性停用甲状腺激素抑制治疗3-4周(内源性TSH增高)Tg增高达2g/L以上外源性TSH刺激后Tg增高达2g/L以上*注射重组人TSH(rhTSH，thyrogen）后测定血清Tg优于测定基础Tg*均要求TSH30mIU/L,分化型甲状腺癌（DTC）,TgAb阳性因TgAb对Tg测定的干扰，Tg测定结果往往不可靠，TSH刺激的血清Tg反应也无意义,分化型甲状腺癌（DTC）,降钙素测定（calcitonin）,概述,甲状腺滤泡旁C细胞是循环成熟降钙素（32氨基酸）主要来源，但某些甲状腺以外神经内分泌细胞也可分泌降钙素甲状腺髓样癌（MTC）是甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，约占甲状腺癌的5%。C细胞增生（HCC）可以是MTC微小癌的早期组织学发现。成熟降钙素是MTC最重要的肿瘤标志物，与肿瘤大小正相关。RET原癌基因突变与本病有关，也是本病的标志物,降钙素测定的敏感性和特异性尚待改进，结果随不同方法而异。双向免疫测定法，特异性测定成熟降钙素正常基础血清降钙素值应100ng/L(pg/ml)提示C细胞增生仅轻度暂时性、全身性温暖感觉，无明显副作用认为本试验不如Pg激发试验敏感，经验也不足有认为两个试验联合应用可提高试验敏感性,激发试验,神经内分泌肿瘤：小细胞肺癌、支气管和肠道类癌及所有神经内分泌肿瘤；良性C细胞增生（HCC）：见于自身免疫性甲状腺疾病（桥本甲状腺炎或Graves病）及分化型甲状腺癌