Her-2阳性乳腺癌辅助治疗

Her-2阳性乳腺癌辅助治疗从临床试验到指南,湖南省肿瘤医院乳腺内科 欧阳取长,,目前乳腺癌的治疗手段,手术放疗化疗内分泌治疗分子靶向治疗,乳腺癌的分子分型,ER阳性 肿瘤luminal A（HER-2阴性）luminal B（HER-2阳性)HER2阳性 肿瘤三阴性肿瘤 ER-阴性 PR-阴性HER2-阴性,乳腺癌,ER+60-70%,HER2+20-25%,Basaloid15%,乳腺癌是一组异质性疾病,HER2的生物学特点,HER2是EGFR家族中的一员约2025%的乳腺癌有HER2基因的高表达HER2高表达提示肿瘤侵袭性强，易复发转移,预后差HER2高表达是独立的预后不良因素提示易对一些化疗药物和内分泌药物耐药,HER2 高表达预示生存期缩短,Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:365164,Time (months),Log-rank p=0.0004Wilcoxon p=0.0009,FISH-阴性 (n=771),FISH-阳性(n=189),Stage IIII breast cancer (n=900),1.0,01224364860728496108,Probability of survival,FISH = fluorescence in situ hybridisation,靶向 HER2 赫赛汀 (曲妥珠单抗),人源化抗HER2单抗亲和力高，特异性强95%人源化, 5% 鼠源,关键临床试验,HERAN9831BCIRG006,HERA研究设计,初始治疗 (手术,化疗,放疗),随机分组,赫赛汀 q3w 2年,对照组,赫赛汀 q3w 1年,肿瘤过度表达HER2（IHC检测为3+水平）或c-erbB2基因扩增（FISH试验阳性）的早期乳腺癌患者,HERA 研究终点,首要终点无病生存期1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组次要终点总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性 1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组比较无病生存,总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性1-年赫赛汀治疗组 vs 2-年赫赛汀治疗组,N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005,中位随访1年DFS,中位随访1年OS,100,80,60,40,20,0,患者(%),随机分组后月,12,36,赫赛汀1年治疗组（n=1703) 事件数218,观察组（n=1698)事件数321,0,18,6,24,30,HR=0.64,P0.0001,80.6%,74.3%,6.3%,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,HERA研究:无病生存时间(DFS)中位随访2年,DFS显著改善，复发风险降低36%,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,观察组,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,总生存 (ITT分析):2-年中位随访时间,1 年赫赛汀治疗组,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.0115,2-yearOS,92.4,89.7,0,59,90,2.7%,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,死亡风险降低34%,HERA: 不同随访时间的无病生存和总生存,死亡事件数 赫赛汀 1 年 vs 观察组,0,1,2,倾向赫赛汀 治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,OS 获益,29 vs 37p=0.26,200511 年 (0%),59 vs 90p=0.0115,182 vs 213p=0.1087,中位随访时间 (% 选择入组后随访时间),200622 年(4.1%),20084 年 (30.9%),200511 年 (0%),中位随访时间 (% 选择入组后随访时间),200622 年 (4.3%),20084 年(33.8%),无病生存事件数赫赛汀 1年 vs 观察组,127 vs 220p0.0001,218 vs 321p0.0001,369 vs 458p0.0001,0,1,2,倾向赫赛汀 治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,DFS 获益,1Piccart-Gebhart et al 2005; 2Smith et al 2007,St.gallen 2009,HERA研究使用赫赛汀1年平均随访1年得到DFS显著差异，说明： Her2的确是乳腺癌独立的高危因子（在术后12年是复发高峰期）使用赫赛汀1年能尽早改善无病生存,HERA试验中显示使用赫赛汀1年平均随访2年（0-48月）， OS获益这种现象在化疗中没有（对于年轻女性，化疗能获得38%的长期生存优势，但在平均2年的随访中没有显示）同样的现象在AI也没有,瑞宁得的总生存,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,BIG1-98核心分析：中位随访26月结果,N = 8010.,1.0,0.5,0.75,1.33,风险比,*从随机分组到出现以下事件的时间： 浸润性局部复发, 远处转移, 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.,总生存也无获益,结 论,赫赛汀能降低乳腺癌早期复发和转移风险赫赛汀能降低乳腺癌早期死亡风险,N9831NCCTG N9831 ：HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入52周曲妥珠单抗的结果Perez EA1, Suman VJ2 Davidson NE3, Gralow J4,Kaufman PA5, Ingle JN2, Dakhil SR6, Zujewski JA7,Pisansky TM2, Jenkins RB2,1Mayo,Clinic, Jacksonville, FL; 2Mayo Clinic, Rochester, MN;,3University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 4Seattle Cancer Center Alliance,Seattle, WA ; 5Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH;6Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; 7National Cancer Institute,Bethesda, MD,NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG,SABCS 20093025495-2,N9831N9831:研究设计,A组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B组: AC q 3w x 4C组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠单抗 qw x 12,曲妥珠单抗 qw x 52曲妥珠单抗 qw x 40,n=3,505,有适应症时，放疗和/或 激素治疗,Perez EA曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2;C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周3025495-3,随机化,N9831: A 组vs B 组比较根据患者特征的调整DFS,N9831,参数入组时年龄淋巴结阳性数目肿瘤大小雌激素受体,分类40-59 岁5cm5cm阴性阳性,N1,4337512965831,3051,9951891,0621,122,风险比0.7313.111.8611.6111.481,P值0.00250.00010.00010.00160.0001,治疗组,AC T HAC T,1,087 0.67 (0.55-0.82) 5 cm2.1-5.0 cm2 cm阴性阳性,N2424881,073166989748934969,HR2.241.5611.841.5711.78,P值0.00010.00080.00190.00050.0001,治疗组,AC T+H HAC T H,949 0.75 (0.60-0.94)954 1,0.0134,3025495-12,N9831,序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率,无病生存率 (%)100,AC T+H H( 138 事件数),90807060,Logrank p=0.0190,89.1%85.7%,AC T H(174 事件数),84.2%79.8%,50,949954,837830,788766,740705,676641,456418,风险患者数,40,0,1,2,3,4,5,随机化时间3025495-13,N9831,结果: 无病生存率联合分析 (N9831/NSABPB31) 中位数为3年的随访1,事件数,调整后风险比,配对比较ACT vsAC T+H H,619,P 值5年的随访2,Log rank,调整后风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),ABBC,ACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*,386312,0.00050.0190,0.67(0.55-0.82)0.75(0.60-0.94),*除外C组关闭后入组B组的患者,1Perez2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-14,结果: 总生存联合分析 (N9831/B31) 中位数为3年的随访1,未调整 风险比,N9831,配对比较ACT vsAC T+H H,事件数258,P 值0.0007,(95%CI)0.65(0.51-0.84),N9831 分析 (N9831) 中位数5年的随访2,Log rank,未调整 风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),ABBC,ACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*,220168,0.2810.135,0.86(0.65-1.13)0.79(0.59-1.08),1Perez2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-15,*除外C组关闭后入组B组的患者,AC T加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFSAC T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33%5 年 DFS: 72% vs. 80%与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降25%5 年 DFS: 80% vs. 84%,结论,N9831,3025495-16,N9831,临床实践提示,基于阳性的风险/获益比例, 我们推荐在紫杉醇治疗同时加入曲妥珠单抗辅助治疗, AC T+H H,3025495-17,BCIRG 006 ：III期试验比较ACT 、 ACTH和 TCH辅助治疗 HER2扩增的早期乳腺癌患者,第3次的中期疗效分析,Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, MartinM, Rolski J, Chan A, Mackey J, Liu M, , Pinter T, ValeroV, Falkson C, Fornander T, Shiftan T, Olsen S, BuyseM, Kiskartalyi T, Landreau V, Wilson V, Press M, Crown,J, on behalf of the BCIRG 006 Investigators.,Study sponsored by sanofi-aventis,Support from Genentech,BCIRG 006 试验设计,AC T,4 x AC60/600 mg/m2,4 x 多西他赛100 mg/m2,Her 2+(中心FISH),4 x AC60/600 mg/m2,4 x 多西他赛100 mg/m2,淋巴结阳性或高危淋巴结阴性N=3,222按淋巴结和激素受体状态分层,ACTHTCH,1 年曲妥珠单抗6 x 多西他赛 和卡铂75 mg/m2 AUC 61 年曲妥珠单抗,BCIRG 006 研究终点,主要研究终点,无病生存率,次要研究终点,总生存率毒性,病理和分子标记物,BCIRG 006当前数据： 无病生存率 第3次中期分析10.984%,,81%75%,0.50.4,患者 数 事件数 HR (95% C.I.)AC-T 1073 257 1 (基准)AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78)TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90),P 0.0010.04,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,无病生存概率,BCIRG 006 分组事件,ACTn=1,073,ACTHn=1,074,TCHn=1,075,DFS事件总数,147/192/257,77/128/185,98/142/214,第1次分析第2次分析第3次分析,P 0.001P=0.002,P=0.21,转移事件,113/143/188,52/93/124,67/98/144,BCIRG 006 总生存 第3次中期分析192%,,91%87%,,患者数 事件数 HR (95% C.I.)AC-T 1073 141 1 (基准)AC-TH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81)TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99),P 0.0010.038,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,总生存概率,BCIRG 006 死亡,ACTn=1,073,ACTHn=1,074,TCHn=1,075,任何原因死亡总数,36/80/141,20/49/94 28/56/113,P 0.001P=0.038,P=0.14,乳腺癌死亡,33/69/122,19/44/83,21/47/97,第1次分析第2次分析第3次分析,BCIRG 006 淋巴结阴性:DFS 193%0.990%,0.80.7,85%,,患者数 事件数 HR (95% C.I.)AC-T 309 46 1 (基准)AC-TH 310 23 0.47 (0.28 - 0.77)TCH 309 32 0.64 (0.41 - 1.01),P0.0030.057,0,12,24,36,48,60,72,时间（月),无病生存概率,BCIRG 006淋巴结阴性:OS,,97%96%93%,,AC-TAC-THTCH,患者 事件数 HR (95% C.I.)309 22 1 (基准)310 8 0.38 (0.17 - 0.87)309 12 0.56 (0.27 - 1.13),P0.020.11,0,12,24,36,48,60,72,时间（月),总生存概率,BCIRG 006 淋巴结阳性:DFS 10.9,0.80.7,80%78%71%,,AC-TAC-THTCH,患者数 事件数 HR (95% C.I.)764 211 1 (基准)764 162 0.68 (0.56 - 0.84)766 182 0.78 (0.64 - 0.95),P0.00030.013,0,12,24,36,48,60,72,时间（月),无病生存概率,BCIRG 006阳性淋巴结 4：DFS 10.90.873%,0.7,72%,,AC-TAC-THTCH,患者数 事件数 HR (95% C.I.)350 133 1 (基准)350 99 0.66 (0.51 - 0.86)352 101 0.66 (0.51 - 0.86),61%P0.0020.002,0,12,24,36,48,60,72,时间（月),无病生存概率,安全性结果,BCIRG 0063/4级非血液学毒性,ACTn=1,050%,ACTHn=1,068%,TCHn=1,056%,关节痛肌痛疲劳手足综合征口炎腹泻恶心呕吐月经失调,3.25.25.96.127,5.76.724.3,1.4*1.8*7.20.0*1.4**26.5,黄色=*统计学事件数显着减少,BCIRG 006特定的非血液学毒性 (所有分级),ACTn=1,050%,ACTHn=1,068%,TCHn=1,056%,感觉神经病变运动神经病变指甲病变肌痛肾衰3/4级肌酐下降,52.80.00.6,49.76.343.655.50.00.3,36.1*4.2*28.7*38.6*0.10.1,黄色=*统计学事件数显着减少,BCIRG 0063/4 级血液学毒性,ACTn=1,050(%),ACTHn=1,068(%),TCHn=1,056(%),中性粒细胞减少白细胞减少发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少伴感染贫血血小板减少 急性白血病: #(%),63.551.99.36 (0.6),71.660.410.912.13.1*2.1*1 (0.1),66.2*48.4*9.611.2