第9章-解热镇痛抗炎药ppt课件.ppt

第九章解热镇痛抗炎药,是一类具有解热、镇痛,大多数还有显著抗炎抗风湿作用的药物其抗炎作用与甾类激素不同,又称非甾类抗炎药(NSAIDs),Antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs,药理作用1.解热作用降低发热者的体温，对正常人体温无影响。发热原因：病原体刺激中性粒细胞内热原（IL-1）C.N.S体温调节中枢的PG合成与释放体温调节点发热。解热机制：NSAIDs抑制PG合成酶（环氧酶）PG合成,细菌毒素内热源（白介素-1）AH/POACOXPG合成体温中枢产热中枢散热中枢AH：anteriorhypothalamusPOA：preopticareaCOX：cyclo-oxygenase,NSAIDs,2.镇痛作用解热镇痛药的镇痛作用不如吗啡等成瘾性镇痛药。对各种创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效，但对头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等慢性钝痛有较好的镇痛效果。久用无耐受性和成瘾性，不抑制呼吸。作用部位：主要在外周。,当组织损伤或发炎时，局部合成和释放某些致痛物质如缓激肽、PGE、组胺、5-羟色胺等，引起疼痛。其中PGE既是一种致痛物质，又能使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性增高，痛觉增敏。解热镇痛药能抑制PG的合成与释放，从而消除其致痛和痛觉增敏的双重效应而发挥镇痛作用。,镇痛机制,局部炎症,局部致炎致痛物质,痛觉感受器,PGs,直接作用或放大,Bradykinin缓激肽,donerreceiver,3.抗炎作用除苯胺类外均有此作用。PG是参与炎症反应的重要活性物质，抑制PG合成具有抗炎作用。,NSAIDs的作用机制：抑制环氧酶使PG合成减少,环氧酶（cyclo-oxygenase,COX）有二个亚型COX1和COX2，,前列腺素E2(PGE2)前列腺素（PG）前列环素PGI2,不良反应,COX有两种同工酶COX1保护稳定细胞,保护粘膜等COX2存在于炎症组织,致炎致痛NSAIDs对其多无选择性,易致较多不良反应:消化道、肾脏、心血管,水杨酸类,包括,乙酰水杨酸钠（阿斯匹林）,水杨酸钠：刺激性大，仅作外用,阿斯匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acetylsalicacid）,体内过程吸收：迅速，大部分在小肠上段吸收。分布：水解产物乙酸和水杨酸，水杨酸盐与蛋白结合率80%90%，分布到各个组织，进入关节腔、c.s.f、乳汁，通过胎盘。,代谢：水解能力有限，口服小剂量（0.6g）按一级动力学消除，t1/2短，23h；大剂量时，按零级动力学消除，t1/2延长，可达1530h。排泄：经肾脏排泄，碱化尿液加速排泄。,作用及应用1.解热、镇痛、抗炎抗风湿阿司匹林有较强的解热镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方制剂。用于感冒发热、头痛、肌肉痛、神经痛、关节痛和月经痛等各种钝痛。较大剂量时（成人每日34g）抗炎抗风湿作用增强，用于治疗急性风湿热和类风湿性关节炎，可使急性风湿热病人2448h内退热，关节红肿及剧痛缓解，血沉下降。对类风湿性关节炎可使炎症消退，并迅速止痛，减轻关节损伤，目前仍为首选药。,2.抑制血小板聚集，防止血栓形成阿司匹林抑制血小板聚集的作用机制，与抑制PG合成酶（环加氧酶），减少血栓素A2生成有关。当血小板受到各种聚集诱导剂刺激时，磷脂酶活化，血小板磷脂在该酶的作用下，降解为花生四烯酸，后者又在环加氧酶的作用下，生成血栓素A2（TXA2），TXA2可促使血小板聚集，形成血栓。小剂量阿司匹林（每日口服75mg）即可抑制环加氧酶，从而抑制TXA2的生成，可防止血栓形成。,临床用于防止血栓形成，对稳定型、不稳定型心绞痛及进展性心肌梗塞能降低病死率及再梗塞率。对一过性脑缺血发作，服小剂量可防止脑血栓形成。阿司匹林在高浓度时（每日0.6g以上），可抑制血管壁中的PG合成酶，使前列环素（PGI2）合成减少。PGI2是TXA2的生理对抗剂，PGI2合成减少，可促进血栓形成。因此，阿司匹林用于预防血栓形成，必须应用小剂量。,药物相互作用将某些与血浆蛋白结合率高的药物从结合部位置换出来游离型作用：与香豆素合用抗凝作用出血；与甲磺丁脲合用降糖作用低血糖；与肾上腺皮质激素合用抗炎作用诱发溃疡。与呋噻米合用竞争肾小管分泌部位水杨酸排泄蓄积中毒；与甲氨蝶呤合用防碍其从肾小管分泌毒性,不良反应1.胃肠道反应最为常见。口服对胃粘膜有直接刺激作用，可引起上腹部不适、恶心、呕吐。使用较大剂量时可刺激延髓催吐化学感受器，也可致恶心、呕吐，并可诱发胃溃疡及胃出血。这与阿司匹林抑制PG合成有关，因为PG能使胃酸分泌减少，对胃粘膜有保护作用。当PG合成减少时，胃酸分泌增多，胃粘膜缺血；同时PG的前体物质花生四烯酸堆积，对局部胃粘膜有刺激作用，也增加了对胃粘膜的损害。胃出血与抑制血小板聚集也有关。同服抗酸药或服用肠溶阿司匹林可以减轻。对胃溃疡病人应慎用或禁用。,2、对凝血系统的影响一般剂量的阿司匹林可抑制血小板聚集，延长出血时间；大剂量（每日5g以上）还能抑制凝血酶原的生成，导致低凝血酶原血症引起出血，可用维生素K防治。严重肝损害、维生素K缺乏、低凝血酶原血症病人禁用，手术前一周也应停用。,3、水杨酸反应剂量过大（5g/日）出现，有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，是中毒的表现，严重者有过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱，立即停药。一旦出现此反应，应立即停药并给予碳酸氢钠等治疗。,4、过敏反应及“阿斯匹林哮喘”少数患者可出现皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些哮喘患者服用阿司匹林等解热镇痛药可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。该哮喘不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，其与抑制PG合成有关，肾上腺素对“阿司匹林哮喘”无效。因此，哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹病人禁用。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen）又名扑热息痛（paractamol）是非那西丁的活性代谢产物，毒性小于非那西丁。解热镇痛作用强，抗炎抗风湿作用很弱，临床用于止钝痛。不良反应较少，偶见皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少。中毒可致肝、肾损害。,体内过程口服吸收迅速，血药浓度3060min达高峰，在肝内代谢，60%与葡萄糖醛酸结合，有35%与硫酸结合后由尿排出；有极少部分去乙酰基变成对氨基酚，然后再氧化成亚氨基醌，后者可致高铁血红蛋白血症。,作用和用途对乙酰氨基酚的解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，几无抗炎抗风湿作用。用于发热、头痛、牙痛、神经痛等。不良反应对胃肠刺激性小，可见厌食、恶心、呕吐等。偶可引起高铁血红蛋白血症。剂量过大可致肝肾损害，甚至肝及肾乳头坏死。3岁以下儿童及新生儿因肝肾功能发育不全，应避免应用。,贝诺酯(benorilate)又名扑炎痛。对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化产物，是一新型的解热镇痛抗炎药。口服后吸收迅速，t1/2为1h,主要在肝内代谢。适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿热、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。可引起恶心、呕吐、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。禁用于肝肾功能不全及阿司匹林过敏者。,三、吡唑酮类安乃近(metamizolesodium)又名诺瓦精。为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物。其解热镇痛抗风湿作用快而强，其解热作用尤为突出。主要用于退热、头痛、风湿痛、神经能、牙痛、肌肉痛等。不良反应注射局部可产生红肿、疼痛，数天后可消退。较长时间应用可引起粒细胞减少，血小板减少性紫癜，严重者可发生再生障碍性贫血甚至死亡。也可发生过敏反应，如皮疹、荨麻疹、过敏性休克，严重者可发生剥脱性皮炎、大疱性表皮松懈症。偶致出汗过多而虚脱。,四、其他类甲芬那酸和氯芬那酸甲芬那酸(mefenamicacid)又名甲灭酸。氯芬那酸(chlorfenamicacid)又名氯灭酸。均为邻氨苯甲酸的衍生物。二者均可抑制PG合成酶而具有解热镇痛和抗炎抗风湿作用。临床一般不作解热镇痛药用。主要用于风湿及类风湿性关节炎，风湿热等。氯芬那酸不良反应较少，可见头痛、头晕。甲芬那酸不良反应较多，临床少见。常见有嗜睡、眩晕、头痛、恶心、腹泻。也可发生胃肠溃疡及出血等。连续用药不宜超过一周。肝肾功能损害及孕妇慎用。,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）体内过程口服吸收迅速而完全，3h血药浓度达高峰，90%与血浆蛋白结合，大部分在肝内代谢，随尿，胆汁，大便排泄，少部分原形自肾排出，t1/2为23h。,作用及应用抑制环氧酶作用强，抗炎、解热作用显著，对炎性疼痛效果明显。1、可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛；2、也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等。能抗血小板聚集，故可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸。3、治疗综合征，退热效果好；用于综合征，疗效尤为显著。4、用于胆绞痛、输尿管结石引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛。,不良反应及注意事项1.常见的不良反应有胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、溃疡，有时并引起胃出血及穿孔）。饭后服用本品胶囊剂，可减少胃肠道反应。2.中枢神经系统症状（头痛、眩晕等）的发生率也不低（），若头痛持续不减，应停药。3.可引起肝功能损害（出现黄疸、转氨酶升高）。4.抑制造血系统（粒细胞减少等，偶有再生障碍性贫血）。,不良反应及注意事项5.过敏反应：常见的有皮疹、哮喘。与乙酰水杨酸有交叉过敏性，对后者过敏者本品忌用。6.有报道，与氨苯喋啶合用可引起肾功能损害。7.溃疡病、震颤麻痹、精神病、癫痫、支气管哮喘病人，肾功能不全者以及孕妇忌用；儿童对本品较敏感，有用本品后因激发潜在性感染而死亡者，故忌用。8.外用软膏只适用于无破损皮肤表面，忌用于皮肤损伤或开放性创口处。,药物相互作用（1）本品与对乙酰氨基酚长期合用，可增加肾脏毒副作用。与其他非甾体消炎药合用时，消化道溃疡的发病率增高。（2）与阿司匹林或其他水杨酸盐同时应用，不能增加疗效，而肠胃道副作用明显增多，并可增加出血倾向。（3）饮酒或与皮质激素、促肾上腺皮质激素同用，可增加胃肠道溃疡或出血倾向。（4）与肝素、口服抗凝药、溶栓药合用时，有增加出血倾向的潜在危险。（5）与氨苯蝶啶合用时可致胃功能减退。（6）与秋水仙碱、磺吡酮合用时可增加胃肠溃疡和出血危险。,布洛芬(ibuprofen)又名异丁洛芬、异丁苯丙酸，为苯丙酸的衍生物。体内过程口服吸收迅速，12h血浆浓度达高峰，t1/2为2h，99%与血浆蛋白结合，可缓慢进入滑膜腔，并在其中保持较高的浓度，大部分以代谢物形式自尿排出。,作用和用途具有解热镇痛和抗炎作用，也有一定的抗血小板聚集作用。主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，疗效与阿司匹林相似。其主要特点是胃肠反应较少，病人易于耐受。不良反应有消化不良、皮疹、偶见视力模糊及中毒性弱视，出现视力障碍者应立即停药。胃、十二指肠溃疡病人慎用。,萘普生(naproxen)又名消痛灵。体内过程口服吸收迅速而完全，24h血药浓度达高峰，99%与血浆蛋白结合，t1/2为1214h，95%自尿中以原形及代谢产物（去甲基萘普生）排出。作用和用途为一高效低毒的解热镇痛药。其解热作用约为阿司匹林的22倍，镇痛作用约为7倍，抗炎作用也很强。适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、痛风、痛经、运动系统（关节、肌肉）的慢性变性疾病及术后疼痛等。也可用于不能耐受阿司匹林、吲哚美辛的病人。,不良反应长期服用，耐受良好。偶见恶心、呕吐、消化不良、便秘、胃肠道出血。中枢神经系统表现为嗜睡、头痛、眩晕、出汗。极少数出现皮疹、荨麻疹等。与阿司匹林有交叉过敏性，故对阿司匹林过敏者禁用，妊娠期、授乳妇专用，溃疡病病人慎用。,吡罗昔康(piroxicam)又名炎痛喜康。口服吸收完全，24h血药浓度达高峰，t1/2为3645h，一日1次用药即可维持疗效，在肝内代谢为羟化产物，与葡萄糖醛酸结合，由尿排出。作用和用途吡罗昔康为强效抗炎镇痛药。适用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性肌肉骨骼损伤及急性痛风。,不良反应剂量过大或长期服用，可致消化道溃疡，出血。偶见粒细胞减少，再生障碍性贫血等。停药后一般可自行消失。长期应用注意查血象及肝肾功能，妊娠期、授乳妇、儿童及消化道溃疡患者禁用。,五、常用解热镇痛药复方制剂配伍简介为增强疗效，减少不良反应，解热镇痛药常制成复方制剂应用。在常用的复方制剂中，除含有不同组分的解热镇痛药外，还常与巴比妥类、咖啡因和抗组胺药等配伍。配伍依据认为：1、巴比妥类能增强解热镇痛药的镇痛作用。2、咖啡因能收缩头痛时扩张的脑血管，有助于缓解头痛。3、抗组胺药可对抗某些过敏症状和促进睡眠。,但据长期的临床观察证明，许多复方制剂工未达到预期效果，例