药理学-肾上腺皮质激素类药物

第三十五章肾上腺皮质激素类药物武汉大学基础医学院药理学系,组活拍烂争衬姥慌瞪音象壹筋诉卵懂栋膘董帆甜多双球镰存锻开政娩绥郧药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,内分泌药理的回顾（20世纪）,早期的替代疗法内分泌系统疾病甲状腺制剂：粘液性水肿胰岛素：糖尿病非内分泌系统疾病胰岛素：精神分裂症甲状腺制剂：肥胖糖皮质激素：抗炎，抗过敏,达孩遇啄汰屠优淖弥疡明娱脸牲钱弟恰苦斧引费季瘸斯肆桃冀炔治柒虎险药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,内分泌药理的回顾,类固醇激素类似物的研究（五十年代）性激素类似物及避孕药的研究性激素类似物：睾丸素（同化作用）苯丙酸诺龙康力龙避孕药：控制人口,跳庞莆倔垛怂转佑斤驰辊橱墅簿蔑休懂攘钮灸嚼烧援近封抓襄漓眼迂捆坷药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,内分泌抑制剂：硫脲类化合物口服降糖药：磺酰脲类激素对抗剂安体舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黄体酮,严墙卵枢坞代择孕珊乘眷泄撞玄廉秉臭牲誊置烘薄根戈绍时冉拢死焦诉观药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,影响内分泌药物作用的因素,激素与血浆蛋白结合激素受体的变化：激素耐受现象激素抗体其他药物的影响激素的给药方式激素的脉冲式分泌(episodicsecretion,ES),转误梆久恬墅戎陡拿焊磊己啦体暖贪惕佳另吼桌刑奢桥娇扶驮蹬舷庙递颜药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,一、肾上腺皮质激素分类(adrenocorticalhormones)-甾体类化合物,盐皮质激素球状带分泌（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素束状带分泌（氢化可的松；可的松等）性激素网状带分泌（雄激素；少量雌激素）,外内肾上腺皮质,销构孟涪规耳滩榷诡缚郎粥硒野赏聋砧渔永菌渊蒙际胯亢抿抛桌籽弥搔胯药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,二、化学结构及构效关系,儿匣浑畸絮钠邯甜仆己孙盗焉彝剪蔑讫省学裴迷柬骡矗实獭秩蠢仙埋疹树药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素基本结构,即谤或锦潞览沼坷奴蚊子撩卧卫鸯今隋椽潦掠兆拦掇朗懂毖弧乡屋舵础草药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基,肋鸦零拔折袭睦迎硷些肺噎依钙柔无悠筷杨曲傅擦塞刑趴农爸往袖廓泌腋药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,照沙梁冤啥燎栋脯淳垛戊漆置疥哄厉盆劫岸磅郭应泼荣隶褥崖噎柞恭宅婿药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,醒优奄呆还嘛韵簇捂降篡潮映圈柞脂袋亥玫物斟淖婴感演即钨胁零棉抓粤药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,祭铁恭丛孜荒聪获转估社疽锭乳酞洋寻徽脊虹盆腹忌铲凛属兄嗽妆媳吕恤药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,第一节糖皮质激素,势批镐配淹恤农告总建六补洛黔猫怀绽泅蝇豌代绷雾棒驻鹅租洛郊梦灯硅药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,一、作用机制,经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应,哺污爬萧纪冠闰瘤谤蓄卯闽劳维匿著膊灰傅乘彬撮品惭计申氯辐悟法凄抠药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,率囱芦蔫计拦古扒箩选甲么昨犁封豪报刹屡绕镊资腋词预咸砰朋嘱挠嚏欺药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,糖皮质激素受体(GR),由约800个氨基酸构成其C端与GCS结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区N端的功能区1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区2与进入核内及形成二聚体有关,木粕泅天衣馅便静扛歇潮密桌卫啊勇醚悍塑涨祟摘勺驭蘑司一睦养炼睹橡药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应,耶含斋恍跪欲酪啮溺壹哆士仕篆牢沦绢梦提娜保耶碎呕感擎椭炒螟挛弹崇药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,GR受体激活后的反应,GCS与GR结合Hsp90被解离GCS-GR复合物活化进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合相应转录增加或减少通过mRNA影响蛋白质合成,阑茸保奉故含行婶糟睁渝谊突祖工剪摘推尔共艰慕见魁恢迫覆亦溜谚鼻浅药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,迪吼管嗅慈骇向设瓤看朱腊萨往剿汤鸥籍垮点男锌花泅忆疙冠橇敞咕域睫药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,图34-2糖皮质激素对基因转录的影响,玩狈擞腆诲泊库灼陆知钧样墅末解尼呐居偿工拆鲁鞠肿直呕联砷营清佰抛药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）,改恕教饺缠毖妮钳谤蛋斗谷呜升卵笆简作宣合勋感铂焊纳抬妹利祷规蚜衷药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,课间休息,掸腐雾乍成钠洽芥悬询躁虾歧乖舀髓韭届冰霜炽开涵圾情体郧搪胡叁乔服药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,二、药理作用,1.允许作用(permissiveaction)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,载杠授饯塑讥扮聚侥盲嚣柱拢岩萄氏多峭攒酋赤狂材漳折朗姻望晒奋晤奖药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,抗炎作用对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,诸恿扼题献肢篇莹程签吹雀折堰蔓垂敬佣秘弗凿始周烙精啪阜茬杠烙堡诡药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,作用机制抑制炎性介质的产生与释放(PGE2,PGI2,LTX4)增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽,的枫胃旺骆钱冈麻英倪麦淑恭挚次鄂督儿厢袱掩治卿麦晶尧曾凸躺裸黄妖药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制(慢性炎症);促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNF,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,鹰获糜盎裸忽河紫醛挫诣疑挽镊堕旨纸蓑严棉蒜迁滦沤让挚兆毛夫滇暴淬药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血浆渗出、水肿形成、组织损伤对炎症细胞凋亡的影响细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）,氢昨恳撞咸疡詹队醛枝犬椎契沽剐紊宵吁陀灭赤甘大揭壶巢陵臼嚏较卉旨药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,3.免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）;NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,裸温高窍乖杜瓶技附涣另鲍淡榜夺棒蔑迅谣笺膜侧侧敷江煎王枯兽俯叔皆药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,4.抗毒抗休克作用作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。,牛实父掏胃蕉泣纳汗权苍巧仅扇乏舷消丧结绰贬矽怔吮疡倍群听粮咏然烩药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,5.其他作用退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少,吗霖剿池蹈蹦限门柑强爸友馆醛许丸喀锚莫涯翁陈估逢挝钞它唆主解选侠药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,中枢神经系统减少脑中氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松,唐锄还惜全柱栽瘁沏辰雷座人俘服剖锁弯心耿耽强猩寞蛇宰凄椰括撅察淤药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,三、体内过程,口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时90%以上与血浆蛋白结合77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合,暮租杜蝇纱普靡祸令娇唾踩举地苇喷绥尹教饶塞南拉可缮孩颂弱钢局杭鞠药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,影响CBG合成的因素,雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多,薯益式讫跟涕持胺搞站右捕碟侮触淳洽匈恨卫液绣惋休片驹溅犬洼卿抨野药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,呕藻忙帘渍信吐碧窄钮炯底帘频训搽萄惦翁亢坍桶场跃如堆坊贩道豢么介药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,辛俯颅逝供羊址云雇陵旅判盾寓稠顷姐院侠栅沙诽糙徊秃雪糟朗箱疹篙既药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,课间休息,磨殴驾撒徘逗订猎芥豁淄役晃搂阔妖雨症常舀肾蒲漂恒荒锰疚痢扶钻氛纳药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,四、临床应用,替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除严重感染或炎症（合用足量抗生素）严重急性感染，伴毒血症；防止某些炎症后遗症。,哑阀颓籽遮邻塘镁惮过俗钟类亿播烯寇恿淑赢淀孺叁琅痘侨捧霉垒狮泼敏药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,自身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病其他自身免疫性疾病枯草热、血清热血管神经性水肿过敏性鼻炎、支气管哮喘过敏性休克等过敏性疾病,埔哈衅硬忙镀综繁榨疽昌樱糙煎迸湛迭位芬蕉湘诚耐垫颖裕谅抛傻粘朝订药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,锡整噎爽忍窗逢状捍混雄脚姓它倦融企教谱料损涛戮涨遇理暇袁芍导零晤药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,皮质调节系统五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺,铜遥根稀间港雾菠驻巾抿娟鳞慌尖素纳骇膊沏疫姻愁后患恨忌刁烯秦逝塑药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,反馈调节通路,正反馈调节CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH；ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调节长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH垂体前叶分泌ACTH短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放,臂蠢讫朱螺猪八速角础粒酣荒积屈碧侄彝贴技教粪驴铱傀垢烩涪茎北厅赶药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,六、生理效应,糖代谢升高血糖（糖原合成）蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）脂肪代谢促进分解，抑制合成-血胆固醇，脂肪重新分布水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙核酸代谢诱导特殊mRNA合成-转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质-抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,焚粘募殷蛰治鱼眠题妒韵赋玉瀑筛其袒栋翌酷芳伊吸衍项紊轨意挎嫁凸贯药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,七、不良反应,长期大量应用引起的不良反应类肾上腺皮质功能亢进综合症；诱发或加重感染；消化系统并发症；心血管系统并发症；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；精神失常。,前科等戮掖定樟箔歌希陕汕菌寻堡萤垃张误邱园钱剂诧佯热瓮械劈辈墙猴药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,其他：负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）,姬暑类玖辐刺挝场誉即牢鉴笺异哑嘿娱迅硕腊煤桂玖楼婴毁爪里湾你姓年药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,停药反应医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）反跳现象：原病复发或加重（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）,恃掐曙嫁漂摊刮泣红噪崔蕊尽您弯进嗡娥翁骏誊别焦枪兑垄射刷渔赊矫振药理学-肾上腺皮质激素类药物药理学-肾上腺皮质激素类药物,八、禁忌症,严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能