第06篇-强直性脊柱炎研究进展.ppt

强直性脊柱炎的研究进展,福建中医学院张俐,概说,强直性脊柱炎的名称（ankylosingspondylitis）来源于希腊文ankylos(弯曲或驼背)和spondylos（脊柱），过去本病曾命名为关节强直性脊柱炎（spondylitisankylopoetica）、畸形性脊柱炎(spondylitisdeformans)、萎缩性脊柱炎(atrophicspondylitis)、VonBechtewer氏病或Marie-Strumpell氏病。,定义原因不明的全身慢性疾病(免疫性疾病?)，一般先侵犯骶髂关节,其后由于病变发展，逐渐累及腰椎、胸椎、颈椎，炎症常累及滑膜关节和软骨关节以及肌腱、韧带附着于骨的部位（肌腱端），引起纤维强直和骨性强直，出现椎间关节突关节间隙模糊、融合消失及椎体骨质疏松、破坏，韧带骨化终致脊柱强直或驼背固定，甚至丧失劳动能力。并有不同程度的眼、肺、心血管、肾等多个器官的病变,AS的发病1、与HLA-B27关系密切2、有种族遗传差异性3、男性多于女性男女之比为714：14、与感染、免疫、环境等因素有关流行病学国际抗风湿病联盟合作调查，我国的AS发病率为0.3%,AS和类风湿性关节炎的主要区别AS类风湿性关节炎种族白人高、差异明显无明显差异、全球性家族性明显不明显HLAB27阳性强DR4多阳性性别男性多见女性多见年龄高峰2030岁3050岁关节分布非对称性对称性大关节多于小关节小关节和大关节下肢多于上肢上肢多于下肢骶髂关节全部受累很少受累,脊柱可累及脊柱全部仅累及颈椎多自下而上眼部表现虹膜炎、葡萄膜炎干燥性角膜结膜炎眼色素层炎巩膜炎穿透性巩膜软化肺部表现肺上叶纤维化胸膜炎Caplans综合征主动脉瓣可有无闭锁不全类风湿因子阴性多阳性病理改变韧带附着性滑膜炎放射学非对抗性侵蚀性对称性侵蚀性关节病表现关节病伴骨形成关节强直和骶髂关节炎,病因与发病机制,1.遗传国外报道AS一级亲属子女患AS的相对风险比正常人群高2040倍，国内报道高120倍。HLA-B27在AS的发病中是一个重要的因素。最近在转基因鼠研究中证实HLA-B27抗原与AS发病有直接关系。,2.感染可能与感染有关。细菌检出率与AS病情活动呈正相关。实验表明，肠道肺炎克雷白菌感染与AS发病密切相关，推测肺炎克雷白菌可能通过分子模拟机制诱发了针对B27或B27相关结构的自身免疫反应，并由此导致发生AS。3.自身免疫白细胞趋化性增高,吞噬能力增强;某些患者存在自身抗体;60%的AS病人血清补体增高，大部分病例有IgA型类风湿因子，血清C4和IgA水平显著升高，血清中有循环免疫复合物。,4.遗传因素5.体质因素6.环境因素7.其他创伤、内分泌、代谢障碍和变态反应等也被认为是发病因素目前本病病因仍不明，没有一种学说能完美解释AS的全部表现，很可能在遗传因素的基础上受环境因素（包括感染）等多方面的影响而致病。,病理1、强直性脊柱炎与HLAB271973年Brewerton证实HLAB27与AS相关联。三种假说均认为HLAB27在强直性脊柱炎的发病中有直接的作用：（1）HLAB27和肠道细菌抗原之间的分子模拟说（molecularmimicy）（2）从HLAB27呈递细菌和自主关节炎基因肽到CD8+T细胞说（3）HLAB27诱导细菌入侵的演变说。,2、HLA-B27转基因鼠的研究对HLAB27转基因鼠做了大量研究，它的病理改变与人的强直性脊柱炎临床表现相类似，归结为以下几点：胃肠道炎症周围关节炎脊柱损害不同的皮肤损害睾丸炎和付睾炎心脏炎上面概括的六点可以看出，HLA-B27确实有致病的作用，但HLA-B27转基因鼠缺乏脊柱进行性骨化这一重要的病理特征。,HLA-B27转基因鼠研究中还有很多问题待探讨。B27转基因鼠不能造成脊柱进行性骨化可能与是否带菌环境饲养，观察时间是否足够长有关。因为强直性脊柱炎病人基本上都有各种感染，脊柱骨化也需要十几年时间。此外，HLA-B27转基因后，动物如何造成这六方面病理改变的机制仍需进一步探讨。,3、ANK基因缺陷鼠的研究Ank基因缺陷鼠研究了多年的临床表现、组织病理学特征与人类的强直性脊柱炎表现十分相似：动物出生后，其四肢关节、脊柱逐渐强直，X光片显示骶髂关节破坏，四肢受累关节间隙狭窄，脊柱韧带和椎间盘骨化。组织病理学显示韧带、软骨标本炎性浸润，纤维细胞增殖，新骨形成等改变,最后达到X片上的“竹节样改变”。,有人对这种鼠进行了许多基因研究，它的缺陷基因被称为Ank。Ank基因被定位在第15对染色体。局部的基因物理图显示此Ank突变基因位于D15Mit251至D15Mit55区域。蛋白质序列追踪显示谷氨酸（GAA）被更换成TAA，成了终止密码（stopcodon），这就是基因缺陷鼠的氨基酸排列紊乱点。,人和鼠的Ank基因蛋白几乎是完全相似的，人基因图显示第5p染色体，接于D5S1924为Ank基因区。研究进一步发现，ANK基因缺陷的人和鼠细胞内外的无机焦磷酸盐（ppi）水平会发生改变。即细胞内无机焦磷酸盐（ppi）水平增高,达35倍，细胞外的ppi水平降低,正常时ppi存在于关节滑膜液、血浆、尿液中。,一定水平的ppi能阻止钙矿化。在细胞外体液中，ppi被认为一种天然的氢氧磷灰石形成的抑制剂。如果细胞内的ppi不能被泵出，细胞外没有足够的ppi,钙盐就会形成结晶，引起关节和韧带的异位成骨，这一点已被动物实验证明。,各种无机盐结晶，例如羟基磷灰石，钙焦磷酸盐二化物，单苷尿酸盐一旦形成，就会刺激组织或细胞释放炎性介质。如果无机盐结晶被细胞吞噬，就会引起细胞死亡。细胞炎性介质和死亡的细胞内容物释放到周围的组织中，溶菌酶、中性蛋白酶、胶原、含水解酶的微粒也被释放。,Meng等人用羟基磷灰石，钙焦磷酸盐二羟化物、单苷尿酸盐结晶去强烈刺激鼠单核细胞株KAW264.7，结果肿瘤坏死因子（TNF）强烈地表达。Krug用ppi的衍生物pc治疗ANK基因缺陷鼠，可以有效地终止这种鼠脊柱进一步僵硬和骨化以证明以上理论的正确。,高根德用中药复方治疗ANK基因缺陷鼠，灌胃8周后的X片发现治疗组鼠的骶髂关节无纤维增殖和骨化，椎间盘骨化比盐水灌胃对照组轻。尚无ANK基因缺陷鼠上TNF和TGF测定的报告。但Krug报告，ANK基因缺陷鼠的成纤维细胞上具有TGF受体，这种成纤维细胞体外培养时对TGF的加入表现为大量增殖，而正常的成纤维细胞株BALB/3T3作对照时，对TGF很少反应。,ANK鼠脊柱与关节进行性骨化的特点非常明显,6个月四肢与脊柱完全僵硬而死亡。而人强直性脊柱炎整个病程是炎症和骨化相交替的，这一点与人强直性脊柱炎有所不同。但勿容置疑，能阻止ANK鼠软组织骨化的药就会对人强直性脊柱炎进行性骨化有帮助。中药抑制软组织骨化有效果,但还需进一步筛选更有针对性的药物。,4、强直性脊柱炎韧带和关节囊成骨的起源细胞研究高根德等用人强直性脊柱炎的棘上棘间韧带标本培养成纤维细胞，结果发现这种成纤维细胞具有分泌钙颗粒和胶原纤维的功能，经茜红素、四环素染色证实。,其后，又用培养的人强直性脊柱炎成纤维细胞进行扫描电镜与X线能谱仪联机观察，发现人强直性脊柱炎成纤维细胞在体外分泌钙颗粒和胶原纤维，X线能谱对其扫描出现钙峰。充分证明成纤维细胞是强直性脊柱炎韧带和关节囊成骨的源细胞。,5、临床治疗进展Braun等在强直性脊柱炎病人骶髂关节活检中发现了肿瘤坏死因子和转化生长因子-。TNF和TGF是强直性脊柱炎的炎症因子和成骨因子。Brandt等用抗肿瘤坏死因子单克隆抗体在CT导向下骶髂关节內注射治疗11例强直性脊柱炎活动期病人,近期疗效显著。抗TNF单克隆抗体使用后的副作用有过敏反应、上呼吸道感染、产生双螺旋DNA抗体。故还需扩大样本和长时间随访。,AS病人大都有各种感染，脊柱和受累关节病理为慢性炎症和骨化。高根德提出三抗疗法治疗强直性脊柱炎，即抗感染、抗炎和抗骨化。抗感染以切断细菌病毒与HLA-B27的相互作用，药物视具体而定；抗炎用柳氮磺砒啶、非甾类抗炎药、MTX、雷公藤制剂、TNF单克隆抗体等。抗骨化目前还无肯定的药物，将来可用抗TGF单克隆抗体；,三抗疗法使用3年，证明有效。值得注意的是中药中有不少药能抗炎、抑制细胞增殖和分泌的复方和单药。用一些能抑制成纤维细胞增殖和过度分泌的中药如丹参、莪术等临床有一定疗效。中药中还有抗TNF的药物,如梔子、黄柏等，需要进一步研究。,Biasi对17名强直性脊柱炎病人用MTX治疗3年，剂量7.5-10/mg/W,结果发现病人无脊柱和骶髂关节在X片上的进展,作者人为对周围型强直性脊柱炎病人仍然需要联合药物治疗。副作用有骨髓抑制、肝肾损害等。,目前，在还没有特效治疗强直性脊柱炎的药物问世前，一切治疗都是试验性的。据我们的临床治疗，病人反馈随访来看，强直性脊柱炎的治疗需中西医结合，内外兼治，长期治疗，会收到效果。目前采用的方法有中西药内服、中药熏蒸疗法、99TC亚甲基二磷酸盐注射和功能锻炼等，必要时采用关节手术。整个疗法过程要贯彻三抗疗法。,小结,AS病理的特征性改变是韧带和关节囊的附着部，即肌腱端的炎症，导致韧带骨赘形成、椎体方形变、椎骨终板破坏、跟腱炎和其他改变。病变最初是从骶髂关节逐渐发展到骨突关节炎及肋椎关节炎，脊柱的其他关节由下而上相继受累。,随着病变的进展，整个关节破坏和附近骨质硬化，修复后最终发展为关节纤维化和骨化。心脏病变的特点是侵犯主动脉瓣。肺部病变的特点是肺组织呈斑状炎，进一步发展为肺泡间质纤维化。,临床表现,始发年龄早，多在40岁以下，男性多见，隐匿开始，进展缓慢，全身症状轻。开始时疼痛为间歇性，数年或数月后发展为持续性，以后疼痛消失，脊柱由下而上部分或全部强直，出现驼背畸形。,1、关节病变表现AS病人多有关节病变，绝大多数患者骶髂关节首先受累，以后上行发展至颈椎。早期病变处关节因炎症而疼痛，晨起尤甚，也可表现为夜间疼，活动或服用止痛药能缓解。晚期关节疼痛减轻，各脊柱及关节活动受限、畸形，整个脊柱和下肢变为强硬的弓形向前屈曲。约90%的患者首先表现为骶髂关节炎。,腰椎受累时，表现为下背痛、腰部活动受限。胸椎受累时，表现为背痛、前胸和侧胸痛，后期可呈驼背畸形。颈椎受累时，先表现为颈部疼痛，可沿颈部向头臀部放射。,2、关节外表现大多出现在脊柱炎后。可累及多个器官。心血管病变导致主动脉瓣闭锁不全或房室传导阻滞。眼部病变可发生急性结膜炎、虹膜炎以及眼色素层炎、葡萄膜炎。肺部病变可出现肺上叶纤维化，并伴有囊肿形成与实质破坏肾脏可合并肾病，其中主要是IgA肾病,耳部病变29%可发生慢性中耳炎，为正常组的4倍前列腺炎可达80%神经系统病变可引起脊髓压迫症，椎间盘炎，后期可侵犯马尾脊柱体检时可发现脊柱驼背畸形、胸廓扩张度降低、局部有压痛、肌肉痉挛脊柱关节活动受限,实验室检查,早期及急性期，多数患者血沉增快、C反应蛋白增高，15%有轻度贫血，大部分患者可见AKP活性增高。IgA、IgM浓度增高。类风湿因子、抗核抗体阴性，HLA-B27绝大多数阳性,X线检查,X线检查对AS的诊断极为重要的意义。AS早期、最特征性的变化是在骶髂关节，约98-100%的患者早期即有骶髂关节的X线改变，这是诊断本病的重要依据。,诊断,目前常用的临床诊断标准为纽约诊断标准即：腰椎在前屈、侧屈、后仰3个方向皆受限腰椎或腰背部有疼痛史3个月以上胸部扩张受限，取第4肋间隙水平测量，扩张等于或小于2.5cm根据上述临床诊断标准及骶髂关节炎X线改变分级可做出AS的诊断和可疑诊断,确诊条件1、双侧骶髂关节炎3或4级，同时至少有上述临床标准中之一项者；2、单侧骶髂关节炎3或4级，或双侧骶髂关节炎2级，并具备临床标准第一项，或具备临床标准第2和第3项者可疑诊断双侧骶髂关节炎3或4级，但不具备任何一项临床标准者,如果有下述病史：年龄小于40岁；腰背部不适隐匿性出现；晨僵；活动后症状有所改善；持续3个月以上。X线有骶髂关节炎征象，能排除牛皮癣、炎性肠病或Reiter综合征等病，则需考虑原发性AS，作早期诊断以免延误时间,治疗,关键在于早期诊断早期治疗，采取综合措施进行治疗，其中包括以下几方面1、教育患者增加信心，密切配合；注意维持正常的姿势和活动能力，坚持锻炼；保持乐观，戒烟酒等2、体疗可保持脊柱的生理弯曲、胸廓活动度，维持正常的呼吸功能，防止骨质疏松和肢体废用性肌肉萎缩等。根据各人的情况采取适当的运动方式、运动量,3、物理治疗可用热疗如热水浴、矿泉浴等4、药物治疗可分3类抑制病情活动，影响病程发展的药物如柳氮磺胺吡啶。适用于新近发现的AS；适用于夜间严重疼痛及僵硬，睡前服用的药物如非甾体抗炎药；长期应用非甾体抗炎药无效者可考虑用镇痛新、强痛啶、肌舒平等镇痛药与肌松药,临床常用药物1、非甾体类抗炎药；吲哚美辛（消炎痛）2550mg每日3次口服；炎痛喜康20mg每日1次口服；萘普生0.25g1日2次口服；布洛芬0.1g每日3次口服；其他还有扶他林50150mg，每日1次口服；奇诺力200400mg，每日1次口服等,2、柳氮磺胺吡啶剂量由0.25g每日3次开始，每周增加0.25g至1.0g每日3次维持，药效随服药时间的延长而增加。副作用主要为消化道症状、皮疹、血象及肝功能改变等，但均少见。用药期间注意检查血象。该药是治疗AS的首选药物,氨甲喋呤疗效与上药相似，小剂量疗法为每周1次5mg，以后每周增加2.5mg，至每周1015mg。待见效后再减量维持7.5mg/W。口服和静脉用药疗效相似。副作用有胃肠反应、骨髓抑制、口腔炎、脱发等，用药期间定期检查肝功和血象，忌酒。肾上腺皮质激素一般情况不用，可在急性虹膜炎或外周关节炎用其他药物治疗无效时局部注射或短期小剂量口服。,雷公藤多甙（代号T）现在用雷公藤的半提纯品多甙片（T）20mg，每日3次口服，疗效较好，副作用有胃肠反应、白细胞减少、月经紊乱及精子活力降低等，停药后可恢复。雷公藤多甙还可与氨甲喋呤合用，治疗病情严重，进展较快或其他药物治疗无效的AS患者。,5、手术治疗严重脊柱畸形者可作矫正手术。腰椎畸形者可作脊椎截骨术；颈椎严重畸形者可行颈胸截骨术；髋关节严重屈曲畸形者可行全髋关接置换术或髋关节成形术等。6、其他治疗对肺部病变者取积极预防和治疗继发感染；心脏病变如主动脉瓣关闭不全严重者可行主动脉瓣换瓣术；对严重传导阻滞者可安装人工心脏起搏器,名医名方,加味补阳还五