小容量注射剂工艺规程.doc

精品文档安徽捷众生物化学有限公司小容量注射剂生产工艺规程编号SCTS03001-00页 数共页制定人制定日期 年 月 日修订日期 年 月 日 审核人审核日期 年 月 日颁发部门质量管理部批准人批准日期 年 月 日生效日期年 月 日分发部门相关部门一、概述： 最终灭菌小容量注射剂(水针剂)是装量小于 50 ml，采用湿热灭菌法制备的最终灭菌注射剂，除一般理化性质外，无菌、热原或细菌内毒素、澄明度、pH 值等项目检查均应符合规定。根据GMP要求制定最终灭菌小容量注射剂*注射液生产工艺规程，规范整个生产操作过程，确保在正常的生产条件下，生产出合格、均一、稳定的小容量注射剂*注射液产品。二、产品名称、剂型、规格、代码1.产品名称1.1.通用名称：1.2.英文名称：拼音名称：2.产品代码：3.产品剂型：小容量注射液4.规格及批准文号：4.1.产品规格：4.2.包装规格：纸箱 4.3.批准文号： 国药准字H三、生产处方及依据1.处方 处方量 ()万支 （）万支 原料 辅料 注射用水 加至 ml ml2.批量：最大量：ml 支 最小量ml 支 最大量：ml 支 最小量ml 支3.依据：中国药典2010年版二部 产品注册要求文件四、生产工艺流程及环境区域划分 五、操作过程及工艺条件1、纯化水制备将饮用水经石英砂过滤和活性碳过滤去除水中有机质及微粒，再经过阳离子交换柱（软化器）制的软化水，精密过滤器过滤后经二级反渗透制得纯化水。1.1.纯化水制备操作过程：饮用水机械过滤活性炭过滤精密过滤阳离子交换柱一级反渗透二级反渗透贮罐至各用水点。1.2. 纯化水制备工艺条件1.2.1、 纯水制备以合格饮用水为水源，纯化水水质2.0us/cm或0.5/cm。1.2.2、 纯化水贮存在密闭不锈钢（316L）罐。1.2.3纯化水制备存放时间不超过72小时。1.2.4纯化水经紫外灯灭菌用泵输送至各使用点，各使用点使用前须安装0.45um和0.22um滤芯（膜）过滤后使用。1.2.5反渗透装置在进口处须安装保安过滤器。1.2.6机械过滤器和活性炭过滤器正常工作时每班生产前进行反冲一次。1.2.7纯化水制备操作过程在线监测，应每2小时检查一次电导率、总有机碳、铵盐、酸碱度均应符合规定。2注射用水的制备纯化水经多效蒸馏水机蒸馏制得注射用水，经80以上保温或70以上保温循环，用泵输送至各使用点，各使用点使用前须安装0.45um和0.22um滤芯（膜）过滤后使用。2.1. 注射用水制备操作过程：2.2. 纯化水多效蒸馏水机蒸馏注射用水贮存至各用水点。2.2.1. 注射用水制备工艺条件2.2.2. 注射用水的制备必须以合格的纯化水为制备水源。2.2.3. 注射用水贮存在密闭不锈钢（316L）罐。2.2.4注射用水制备操作过程，应每2小时检查电导率、总有机碳、铵盐、pH值均应合格。2.1.5 贮水罐夹套保温良好，注射用水应在80以上保温贮存，70以上保温循环。2.1.6 注射用水贮存、输送系统应做到每星期工作结束后进行在线清洗（CIP）、灭菌（SIP）；生产前用注射用水清洗后使用。3. 备料备料程序：批生产指令确认所需物料计算复核领料单仓库备料检查、复核领取所需物料脱去外包装清洁物料暂存间备用。3.1 根据生产指令确认所需物料名称、规格、生产厂家及批号，并按产量及消耗定额（原辅料需折干折纯）计算各自用量，复核无误后填写领料单，通知仓库备料。3.2 车间领料员、备料人员凭车间领料单到仓库领取所需物料，检查外包装是否完好，核对品名规格、生产厂家、批号、检查产品合格证及有效期。3.3 检查因取样或重复领取后重新封好的包装应有取样标记或领用标记，并复核取样或领用记录无误后方可领料。3.4 对于需拆包称取的物料应用清洁容器盛放，称后密封。3.5 复核领取的物料数量无误后，发料人、领料人、复核人签名由车间物流入口按物品进出洁净区操作规程（文件编号：SCSOP00006-00）脱去外包装，清洁后（必要时用75%乙醇擦拭消毒）经气闸室传递进入物料暂存间。3.6 由车间使用人核对物料，核对品名、批号、数量无误后接收。4. 称量称量程序：分别核对物料校准衡器称量复核QA独立复核送至配制间（调配间）备用。4.1.称量操作前准备4.1.1. 操作人员按照人员进出C级洁净区清洁操作规程（文件编号：SCSOP00031-00）进行清洁、消毒、更衣后进入称量间，房间编号XR-*.4.1.2. 检查生产现场有上批清场合格证副本，地面、墙面、容器具、工具、计量器具等清洁合格。4.1.3检查温度、湿度符合工艺要求，并做好记录。4.2. 称量操作过程：4.2.1. 按电子秤标准操作规程校准电子称。4.2.2. 按生产指令复核领取物料，核对品名、批号、数量、产品代码、生产厂家、有效期是否一致。4.2.3. 按称量操作规程（文件编号：SCSOP00020-00）对原辅料进行称量，复核操作；按药用炭称量操作规程（文件编号：SCSOP00019-00）对药用炭进行称量。4.2.4. 送至浓配间备用。4.3. 工艺条件4.3.1. 称量前二人认真分别核对欲配药物应与生产指令相符和检查现场无上批遗留物料。4.3.2配制人员在称量配制投料时，将对每一原辅料的物料名称、规格、数量、生产日期等进行核对，确认该投放原辅料是否是该批投料的物料。4.3.3配制人员在称量配制投料时，将对每一原辅料包装内物料按同一物品的感官检验方法或者其他的检验确认方法确认每一包装内的原辅料为同一物料。4.3.4确认方法：配制人员在称量配制投料时，按原辅料确认操作规程（文件编号：WCSOP00001-00）对每一原辅料包装内物料进行确认4.3.5. 称量前认真校准衡器后方可称量。4.3.6. 称量前检查盛装药物容器应清洁干燥，否则应重新处理后方可称量。4.3.7. 称量前应开启直排风装置，检查相对压差成负压；在排风罩下进行称量操作（未开排风不得进行称量操作），避免与其他房间送风形成交叉污染。4.3.8. 称量后按内外包装顺序紧扎（或密闭容器），袋（容器）上标识填写药物名称、批号、称量数量、剩余数量、称量人、存放人、存放时间等内容，退回到原辅料暂存间该品种存放位置，然后再进行下个原辅料的称量工作。4.3.9. 称量时认真做好称量记录，并核对无误方可进行下道工序。称量时必须做到一人称量一人复核，QA独立复核，确保称量原辅料符合生产指令要求。4.4. 活性炭调配4.4.1. 操作前准备4.4.1.1. 检查调炭间仪清洁并有清场合格证副本，工具有清洗合格证4.4.1.2. 接收针用活性炭，并核对品名、规格、数量。4.4.1.3 检查注射用水供给情况应符合规定；量具清洁备用。4.4.2. 调配操作过程4.4.2.1. 将活性炭在脱外包间除去外包装放，清洁后（必要时用75%乙醇表面檫拭消毒）置传递窗，关闭传递窗门开紫外灯照射灭菌15分钟。4.4.2.2. 小心打开活性炭包装，根据处方称量所需活性炭，称好后放入容器内。4.4.2.3. 用洁净量筒量取注射用水 ml,将称量好的活性炭调成炭糊，备用。4.4.2.4. 将处理好的活性炭（贴上标签，注明品名、数量、规格、配制人）传至浓配间，备用。4.4.2.5. 将剩余活性炭封好置洁净容器内加盖，贴上标签注明品名、数量、规格、批号、称量数、剩余量、称量人、复核人等，退回原辅料暂存间置活性炭存放区存放。4.4.2.6. 称量结束按清场操作规程（文件编号：SCSOP02012-00）、洁净区容器具清洗消毒规程（文件编号：SCSOP01007-00）清场、清洗消毒；清场、清洗消毒结束自检合格后通知QA检查，填写生产、清场记录。4.4.2.7. 由QA检查合格后颁发清场合格证。5. 配制 配制程序： 加热煮沸 物料（已称量物料） 浓配 脱碳稀配 粗滤调PH、加活性炭检查可见异物精滤 符合规定灌封调PH、测含量摩尔浓度渗透压5.1.浓配 5.1.1. 操作前准备5.1.1.1. 操作人员按人员进出C级洁净区清洁操作规程（文件编号：SCSOP00031-00）进行清洁、消毒、更衣后进入浓配间。5.1.1.2. 确认生产现场有上批清场合格证副本。5.1.1.3. 确认地面、墙面、设备、管道、器具已清洁。5.1.1.4. 确认水、电、气供应充足，质量符合规定，设备计量器具完好。5.1.1.5. 确认生产文件、状态标志齐备，核对生产状态标志，包括品名、规格、数量。5.1.1.6. 领取并核对原辅料，名称、规格、批号、数量与批生产指令一致。5.1.1.7. 确认过滤系统安装完毕符合要求。5.1.2 浓配操作过程5.1.2.1. 根据批生产指令及工艺参数要求，按投料前检查复核操作规程（文件编号：SCSOP04008-00）、PLG300浓配（罐）设备系统操作规程（文件编号：SBSOP07005-00）、小容量注射剂浓配岗位操作规程（文件编号：SCSOP04013-00）等SOP要求进行浓配操作。5.1.2.2. 打开注射用水阀向浓配罐注入注射用水，加注射用水至配制全量的1/3；取称量好的原料辅料按工艺要求投料顺序从投料口加入浓配罐加热、搅拌使其溶解；测量PH值，按工艺要求用PH调节剂（10%氢氧化钠溶液或10%盐酸溶液）调节酸碱度；加入已调好的炭，开启搅拌器，搅拌15分钟，使原辅料完全溶解。（煮沸100、30分钟、设备夹层压力0.3MPa）5.1.2.3. 打开循环系统阀门（配液罐出料阀、循环阀）经钛棒过滤器循环过滤药液25分钟，除去药液活性炭；使药液澄明无明显可见异物。5.1.2.4. 开启至稀配阀门关闭循环阀门，将药液泵入稀配罐。5.1.2.5. 药液泵完后打开注射用水阀、万向清洗球阀冲洗浓配罐内壁，重复冲洗2遍，冲洗用水量配制全量的1/3，淋洗液泵入稀配罐。5.1.2.6. 认真填写生产记录，生产后清场。5.1.2.7. QA检测合格后颁发清场合格证表1浓配设备、容器具清洗方法、时间及合格标准清洗方法名称超声波清洗(次/ min)纯化水冲洗(次/ min)注射用水冲洗(次/ min)合格标准备注不锈钢桶3次/每次2 min2次/每次2 min洁净无明显污渍不锈钢勺3次/每次2 min2次/每次2 min洁净无明显污渍配液罐3次/每次5 min2次/每次5 min洁净无明显污渍钛棒过滤器15 min2次/每次3 min洁净无明显污渍呼吸器15 min2次/每次3 min完整性测试符合规定表2浓配设备、容器具消毒（灭菌）方法、时间及合格标准消毒方法名称消毒液浸泡消毒（min）或湿热灭菌（121/min）或纯蒸汽灭菌（121/min）注射用水冲洗（次/min）合格标准备注不锈钢桶30 min121/30min121/30min2次/每次3 min微生物、细菌内毒素测试应符核规定不锈钢勺30 min121/30min121/30min2次/每次3 min配液罐121/30min2次/每次3 min钛棒过滤器121/30min2次/每次3 min呼吸器121/30min2次/每次3 min5.1.3. 浓配工艺条件5.1.3.1. 投料前认真核对原辅料与生产指令相符，确认无上批遗留物、清场符合要求。5.3.2. 操作前应检查浓配罐及过滤系统应清洁，符合工艺要求，用注射用水淋洗遍方可投料。5.1.3.3. 浓配注射用水量应控制全量的%左右。5.1.3.4. 注射用水左右投料，边投料边搅拌。5.1.3.5. 浓配（煮沸）经1.0um钛棒过滤器回流min,取样，药液澄清后泵入稀配罐5.1.3.6. 泵完药液后浓配罐用注射用水淋洗遍后药液经1.0um钛棒过滤器泵入稀配罐。5.1.3.7. 使用完毕后，按小容量注射剂浓配系统清洗消毒操作规程（文件编号：SCSOP05001-00）、清场操作规程（文件编号：SCSOP02012-00）进行清洗、灭菌。清洗罐体、管道、容器具至无产品残留药液，更换相关生产文件及生产状态标志，将废弃物清理干净，清洁地面、平台。5.1.3.8. QA检查合格后悬挂“已清洁”标志和清场合格证。5.1.3.9按记录填写操作规程（文件编号：SCSOP04002-00）填写生产清洁、清场记录，55.2稀配5.2.1 操作前准备5.2.11. 操作人员按照人员进出C级洁净区更衣操作规程（文件编号：SCSOP00031-00）进行清洁、消毒、更衣后进入稀配间.5.2.1.2. 确认现场无上批生产遗留物、有上批清场合格证副本。5.2.1.3. 确认地面、门窗、墙面清洁，设备、管道、器具已清洁。5.2.1.4. 确认水、电、气供应符合，设备完好、过滤系统完好。5.2.1.5. 确认生产文件、状态标志齐备5.2.1.6. 核对生产状态标志包括品名、批号、数量等。5.2.1.7. 确认配料间与相邻房间压差5Pa，温度1826，湿度45%65%。5.2.2 稀配操作过程5.2.2.1. 待浓配罐药液泵入稀配罐，按PLG600稀配（罐）设备系统操作规程（文件编号：SBSOP07005-00）、小容量注射剂稀配岗位操作规程（文件编号：SCSOP04014-00）等SOP要求进行浓配操作。加入注射用水至生产工艺规定量的4/5。5.2.2.2. 开启搅拌器搅拌15分钟，开启过滤循环系统各阀门，使药液在管道系统内经过滤系统循环15分钟。5.2.2.3.取样检测PH值，确认使用PH调节剂的名称、浓度、数量，调节PH开启搅拌器搅拌均匀；调节药液PH值应符合工艺规定。5.2.2.4. 药液经过循环过滤装置回流15分钟后，定容至工艺要求的全量。5.2.2.5. 按产品中间体质量标准取样检测含量、PH、可见异物，含量、PH、可见异物检测合格。备用。5.2.2.6. 取样检验合格后打开回流阀、至灌装间泵入灌装间备用。5.2.2.7.生产结束后按小容量注射剂稀配系统清洗消操作规程（文件编号：SCSOP05002-00）、C洁净区清场操作规程（文件编号：SCSOP02012-00）进行清洗、消毒（灭菌）操作。清洗罐体、管道、容器具至无产品残留液；更换相关生产文件及生产状态标志；将废弃物清理干净；清洁地面、平台。5.2.2.8.按记录填写操作规程（文件编号：SCSOP04002-00）填写生产清洁、清场记录，5.2.2.9. 经QA检查合格后悬挂“已清洁”标志和清场合格证。表3稀配设备、容器具清洗方法、时间及合格标准清洗方法名称超声波清洗(次/ min)纯化水冲洗(次/ min)注射用水冲洗(次/ min)合格标准备注不锈钢桶3次/每次2 min2次/每次2 min洁净无明显污渍不锈钢勺3次/每次2 min2次/每次2 min洁净无明显污渍稀配罐、输送系统设备3次/每次5 min2次/每次5 min洁净无明显污渍钛棒过滤器15 min2次/每次3 min洁净无明显污渍折叠式滤芯15 min2次/每次3 min完整性测试符合规定呼吸器15 min2次/每次3 min完整性测试符合规定表4稀配设备、容器具消毒（灭菌）方法、时间及合格标准消毒方法名称消毒液浸泡消毒（min）或湿热灭菌（121/min）或纯蒸汽灭菌（121/min）注射用水冲洗（次/min）合格标准备注不锈钢桶30 min121/30min121/30min2次/每次3 min1、微生物、细菌内毒素测试应符核规定2、完整性测试符合规定不锈钢勺30 min121/30min121/30min2次/每次3 min稀配罐、输送系统设备30 min121/30min2次/每次3 min钛棒过滤器30 min121/30min2次/每次3 min折叠式滤芯30 min121/30min2次/每次3 min呼吸器30 min121/30min2次/每次3 min5.2.3 稀配工艺条件5.2.3.1.操作前应检查罐及管道过滤系统应清洁，符合工艺要求方可投料；挂有“清场合格证”标志。5.2.3.2.水、电、汽（气）供应满足生产需要；设备运行应正常；配制罐液位计显示度灵敏。 5.2.3.3. 应将处方量的注射用水注入配制罐，定容时应缓慢地补加注射用水至全量，冷却降温至50-60左右，取样检测含量、渗透压摩尔浓度、PH值合格后，经1.0um钛棒过滤器粗滤、0.45um折叠式滤器（膜）精滤，取样检查可见异物，合格后方可送入灌装室经0.22um折叠式滤器过滤后灌封。5.2.3.4. 药液在精滤前折叠式滤芯需做完整性测试，合格后方可使用；生产结束折叠式滤芯仍需做完整性测试确认生产过程过滤精度的可靠性。5.2.3.5生产过程应密切观察折叠式滤芯（膜）精滤时过滤前和过滤后压力。若压力出现异常应即时查找原因并排除。5.2.3.6. 药液配制结束应在12小时内灌封。5.2.3.7.药液灌封完毕后应及时按小容量注射剂稀配系统清洗消操作规程做好稀配罐及输送系统设备的清洁和灭菌（消毒），备用。5.2.3.8.配制工作结束后及时做好本工序的清洁和清场工作，应符合清洁及清场要求。5.2.3.9. 按记录填写操作规程（文件编号：SCSOP04002-00）填写生产清洁、清场记录，并复核。6. 洗瓶 洗瓶程序： 三水、三气按批生产指令领取空安瓿瓶 理瓶 超声波洗瓶 精洗 干燥 灭水压0.2MPa压缩空气0.3 MPa菌 冷却 灌封 6.1. 理瓶操作前准备6.1.1. 理瓶岗位操作人员按一般区更衣更衣操作规程（编码）清洁更衣后进入理瓶间。6.1.2. 确认操作间已清洁、清场，无上批生产遗留物，有清场合格证副本。6.1.3. 确认地面、门窗、墙面清洁；安瓿周转盘清洁并有“已清洁”标志。6.1.4. 确认生产文件、状态标志齐备，核对生产状态标志；确认安瓿瓶型号、规格、数量、批号、代码等。6.1.2. 理瓶操作过程6.1.2.1.按需料领料单领取安瓿瓶核对规格、批号、生产厂家、数量、报告书号等，与生产指令一致后除去外包装，清洁后搬入理瓶间；按理瓶岗位操作规程进行正确操作。6.1.2.2. 除去外包装检查安瓿破损情况，如破损重新更换。6.1.2.3. 将安瓿瓶整齐摆放在空安瓿周转盘内排满，放标示卡标明品名、规格、数量；剔除破损、受污染等不合格的安瓿瓶。6.1.2.4. 将装好安瓿的安瓿周转盘按规定放在安瓿缓冲间货架上，备用。6.1.2.5. 通知洗瓶工序进行接瓶。6.1.2.6. 理瓶结束按一般生产区清场操作规程清场，更换相关生产文件及生产状态标志，整理、清除内、外包装物及其他废弃物；清洁工作台及地面. 6.1.2.7按记录填写操作规程（文件编号：SCSOP04002-00）认真填写生产清洁、清场记录，并复核。6.1.3. 理瓶工艺条件6.1.3.1. 理瓶前应核对安瓿规格、批号、数量等与生产指令一致。6.1.3.2. 理瓶时应随时注意剔除瓶口不圆整、瓶身不规格、麻点、砂眼、破瓶、歪底、掉底等不合格瓶。6.1.3.3. 将安瓿瓶整齐摆放在安瓿周转盘中，瓶口一律朝上。6.1.3.4. 理瓶过程中应轻拿轻放，尤其注意保护安瓿瓶口。6.1.3.5. 安瓿瓶要排列紧密，以手轻按安瓿瓶，左右摆动无缝隙。6.1.3.6. 摆放好的安瓿瓶必须经过气闸间（缓冲间）进入洗瓶间。6.2. 洗烘瓶6.2.1. 操作前准备6.2.1.1 洗烘瓶岗位操作人员按C级洁净区更衣操作规程清洁、更衣、消毒后进入洗烘瓶间。6.2.1.2. 检查清场情况是否符合规定，确认生产现场无上批遗留物，地面、门、窗、墙面清洁，有清场合格证副本。6.2.1.3. 确认生产文件、状态标志正确、齐备。6.2.1.4. 核对安瓿瓶规格、数量、代码。6.2.1.5. 确认设备完好，计量器具（压力表、温度计）完好，气水管路、电路连接符合要求，水、电、气供应符合生产需求。6.2.1.6. 确认洗烘瓶间温湿度在规定范围内（温度1826，湿度45%65%），与相邻房间相对压差5Pa。6.2.2. 洗烘瓶操作步骤6.2.2.1. 在气闸间接收从理瓶间移交过来的安瓿瓶核对品名、规格、数量，并填写记录，将安瓿瓶送至洗瓶间。6.2.2.2. 接通电源打开超声波洗瓶机，检查设备空运是否正常；按小容量注射剂洗烘瓶岗位操作规程、QLC120型立式超声波清洗机操作规程、KSZ620/43型隧道式干燥灭菌机操作规程进行正确操作。6.2.2.3. 在操作画面上轻触“加热启动”、“加热启动”，信号灯由红色变为绿色，水箱自动加热，并将水温恒定在,4060。6.2.2.4. 打开新鲜水控制阀门，将压力调到0.2MPa，打开压缩空气阀门，将压力调到0.3MPa。6.2.2.5. 在操作画面上轻触“水泵启动”按键，水泵状态指示灯由红色变成绿色，同时将循环水过滤罩内空气排尽，水泵启动是储水槽内水位会下降，这时应打开新鲜水阀门，将水槽注满水。6.2.2.6. 打开循环水控制阀，将压力调到0.2MPa，打开喷淋水控制阀，将压力调到0.05MPa。6.2.2.7. 在操作画面上轻触“超声波”按钮，启动超声波，频率控制在2050Hz。6.2.2.8. 将空安瓿放在输瓶网带上，在操作画面上轻触“输瓶网带”启动输瓶网带，调节网带速度频率为18Hz（网带速度0.12M/min）。6.2.2.9. 在主机运行方式选择“自动”。6.2.2.10. 轻触“主机启动”键主机处于运行状态，调整主机速度与安瓿规格相适应。6.2.2.11. 调节退瓶吹起控制阀，使安瓿从喷射针上退入给出装置的通道内。经过输送带进入灭菌隧道，检查安瓿清洗情况。6.2.2.12. 打开烘箱电源开关，空车运行，检查电机运转是否正常，有误异常响声。6.2.2.13. 测量风速和风压，中间烘箱风速0.60.8ms，风压150200Pa,进出口层流风机风速0.450.65ms，风压150200Pa。6.2.2.14. 将链条放置在清洗机出料嘴的轨道上，挡住清洗机的出料嘴。6.2.2.15. 轻触“温度设定”按键，进入温度设定画面，设定烘箱干燥温度250300。6.2.2.16. 设定烘箱不同段的时间，预热段1.5分钟、灭菌段5分钟、冷却段4.5分钟。9.2.17. 轻触“操作画面”按键，启动“日间工作”按钮，各层流风机开始运转，加热管开始加热。6.2.2.18. 将走带选择“自动方式”，轻触“日间启动”按键，启动隧道灭菌干燥机。6.2.2.19. 检查安瓿干燥程度符合标准。6.2.2.20.生产结束后按清场操作规程、ACQ-18超声波清洗机、隧道式烘干机清洗消毒操作规程进行清场、清洗操作，清洗超声波洗瓶机、水槽及设备内外，擦拭网带更换相关生产文件及生产状态标志、将废弃物清理干净，清洁地面、平台，清除水槽底座内的破玻屑，并用纯化水冲洗干净。网带、超声波清洗器在线清洁干净。6.2.3按记录填写操作规程（文件编号：SCSOP04002-00）认真填写生产清洁、清场记录，并复核。表5、超声波清洗机、隧道式烘干机、滤器清洗及详细时间清洗方法名称抹布蘸注射用水擦拭 (次)纯化水冲洗(次/ min)过滤的压缩空气注射用水冲洗(次/ min)合格标准备注超声波洗瓶机2次/每次2 min1次/每次2 min洁净无明显污渍 循环水槽2次/每次2 min洁净无明显污渍空气过滤器反冲洗2次/每次3min2次/每次5 min完整性测试符合规定循环水过滤器2次/每次5 min1次/每次2 min完整性测试符合规定注射用水过滤器2次/每次3 min完整性测试符合规定隧道式烘干机（网带等）2次洁净无明显污渍6.2.3. 洗烘瓶工艺条件6.2.3.1. 洗瓶前认真核对安瓿规格、数量、代码与生产指令相符，检查无上批遗留安瓿及破损的玻璃屑，确认清场符合要求。6.2.3.2. 水箱水温恒定在5060。6.2.3.3. 注射用水压力控制在0.2MPa以上，压缩空气压力控制在0.3MPa，循环水压力控制在0.2MPa。6.2.3.4. 根据产品性质、规格选定洗瓶速度，速度频率为18Hz6.2.3.5. 安瓿瓶的冲洗过程：循环水循环水压缩空气注射用水压缩空气压缩空气6.2.3.6. 取洗净后的安瓿注入无可见异物的注射用水检查应无可见异物。6.2.3.7. 烘干灭菌温度设定在280320，调节网带速度与洗瓶速度同步（网带速度0.12M/min）。6.2.3.8. 保证安瓿在高温段灭菌5分钟以上。6.2.3.9. 容器在经过冷却部分后的温度不得高于室温15。6.2.3.10. 箱内温度降至40以下时进行清洁。6.2.3.11. 安瓿清洗灭菌后，必须在4小时内使用。如已超过则必须重新洗涤、灭菌。6.2.4注意事项：生产过程如突然停电应及时将灭菌区前后两个调整风门开至最大，同时将烘箱进口处有机玻璃门全部打开，拆下冷却段的有机玻璃门窗，开启停电保护装置，将压缩空气送入高温高效过滤器内吹散热风电机上的温度。对设备进行保护。来电后按原样装好即可生产。7 灌封灌封程序： 检查可见异物 检查装量清洁的安瓿 进瓶 理瓶 送瓶 前冲惰性气体 灌装 后检查装量 2.05ml2.15ml冲惰性气体 预热 拉丝封口 出瓶 至灭菌7.1. 操作前准备7.1.1灌装岗位的操作人员按人员进出C级洁净区更衣标准程序进行更衣、手清洗消毒后进入灌封间。7.1.2. 进入灌封间后检查操作间清场情况，有上批清场合格证副本，无上批生产遗留物。7.1.3. 确认地面、门窗、墙面已清洁、设备器具已清洁。7.1.4. 确认生产状态、状态标志齐备，核对生产状态标志包括：品名、规格、数量、批号等。7.1.5. 确认设备完好，灌封间与相邻房间压差5Pa，温度1826，湿度45%65%。7.1.6. 确认模具规格与批生产指令相符，药液计量泵管路及灌装泵符合要求。7.1.7确认燃气、氧气、惰性保护气体符合要求，打开阀门。7.1.8. 确认安瓿瓶及药液符合要求，检查已烘干瓶是否已将机器网带部分排好，并将倒瓶扶正或用镊子夹走。7.1.9. 打开电源，确认层流罩净化系统符合要求。7.2. 灌封操作按AGF12型安瓿灌封机操作规程、小容量注射剂灌封岗位操作规程、小容量注射剂灌封岗位工作职责进行操作。7.2.1点动运行使机器运行13个循环，检查有无卡滞现象。7.2.2. 开启电源，先启动层流罩净化系统电机，检查层流系统符合要求。7.2.3. 在操作画面按“主机启动”按键，再旋转调速旋钮，开启主机，由慢速逐渐调向高速，检查是否正常，然后关闭主机。7.2.4. 手动操作将灌装管路充满药液，排空管内空气。7.2.5. 开动主机运行，在设定速度试灌装，检测装量，调节装量、装置，使装量在2.05ml2.15ml范围内，然后停机，正常灌装后每一小时检查一次可见异物和装量。7.2.6. 在操作画面“”按抽风启动按钮，分别打开燃气、氧气阀门，手动点燃各火嘴，调节燃气、氧气流量计开关，使火焰达到设定状态。7.2.7. 按转瓶按钮、绞龙按钮，开动主机至设定速度并进行灌装看拉丝效果，调节火焰至最佳，同时用镊子剔除灌封不合格品。7.2.8. 灌装结束后先关氧气、燃气阀门，后按转瓶、绞龙、主机停止按钮使设备停止运行；按层流罩净化系统电机停止按钮，最后关闭总电源。7.2.9.生产结束后按灌装间清洗消毒操作规程、C级洁净区容器具清洗消毒操作规程进行清场。在线清洁联动线设备、清洁A/C级层流风帘，拆除灌装针头、上下活塞、药液分配器、储液瓶、终端折叠式过滤器、联接软管等置容器具清洗间和滤器清洗间清洗消毒；按C级洁净区清场操作规程进行清场，更换相关文件、生产标示牌、檫净地面、墙壁、门窗及其他附属装置。7.2.10按记录填写操作规程（文件编号：SCSOP04002-00）认真填写生产记录、清洁消毒记录、清场记录，并复核。表6、灌封设备、容器具清洗步骤及详细时间清洗方法名称抹布蘸注射用水擦拭 (次)超声波清洗(min /次)纯化水冲洗(次/ min)注射用水冲洗(次/ min)合格标准备注安瓿灌封机2次1次/每次2 min洁净无明显污渍 层流风帘2次洁净无明显污渍空气过滤器15 min/1次2次/每次2 min完整性测试符合规定折叠式过滤器滤芯15 min/1次2次/每次2 min完整性测试符合规定呼吸器滤芯15 min/1次2次/每次2 min完整性测试符合规定针头、上下活塞、计量泵、药液分配器2次/每次3 min洁净无药液残留储液瓶2次/每次3 min洁净无药液残留联接软管2次/每次3 min洁净无药液残留表7、灌封设备、容器具消毒（灭菌）方法、时间及合格标准消毒方法名称消毒液浸泡消毒（min）纯化水冲洗（次/min）注射用水冲洗（次/min）或湿热灭菌（121/min）注射用水冲洗（次/min）合格标准备注折叠式滤芯30 min3次/每次3 min2次/每次2min121/灭菌30min2次/每次3 min1、微生物、细菌内毒素测试应符核规定2、完整性测试符合规定呼吸器滤芯30 min3次/每次3 min2次/每次2 min121/灭菌30min2次/每次3 min折叠式过滤器30 min3次/每次3 min2次/每次2 min121/灭菌30min2次/每次3 min微生物、细菌内毒素测试应符核规定呼吸器30 min3次/每次3 min2次/每次2min121/灭菌30min2次/每次3 min联接软管30 min3次/每次3 min2次/每次2 min121/灭菌30min2次/每次3 min针头、上下活塞、计量泵、药液分配器30 min3次/每次3 min2次/每次2 min121/灭菌30min2次/每次3 min7.3. 灌装工艺条件7.3.1灌装时调节压缩空气压力0.3MPa、氧气0.20.3MPa、燃气0.05MPa 。7.3.2. 待贮液瓶中药液达到23体积时开始灌封，灌封时应随时调节进料阀使贮液瓶不至溢出药液或无药液灌封；灌装管路应充满药液保证装量在工艺规定范围。7.3.3. 灌封开始后每隔1小时，取样每个灌封针位（12支）测量装量和检查可见异物并记录。7.3.4. 针头的位置应适中，针头不应与瓶口触及或其尖部分离液面太近，否则会产生焦头。7.3.5. 灌封过程中随时注意空安瓿供给的情况，缺瓿应及时添加。7.3.6. 如停机间隔时间不长，可让层流风机一直处于开启状态，以保护未灌装空瓶。7.3.7. 每天工作结束后应确认氧气、燃气、惰性气体出口已关闭；排气管口已关闭；确认关闭电源。8.灭菌检漏灭菌检漏程序： 置换温度 控制温度、时间灌封合格的半成品 准备行程 升温行程 灭菌行程 检漏行程 105 121时间808min 15min干燥 置灯检8.1. 操作前准备8.1.1灭菌检漏岗位人员按规定操作规程穿戴好防护用品才能上岗。8.1.2彻底清除灭菌柜内杂物，确认所有设备正常，计量器具完好。8.1.3. 确认地面门窗墙面已清洁，核对上工序产品名称、批号。8.1.4. 确认现场生产文件、状态标志齐备，核对生产状态标志包括品名、规格、批号、数量等。8.1.5. 确认设备。水、电、气、排水管道及地漏畅通。8.2. 灭菌检漏操作过程8.2.1. 将灌封好的安瓿瓶托盘放置在灭菌车上，每层 盘，整齐排列，最多放层，将车推进灭菌柜内。8.2.2. 首先确认水、电、气压力是否达到要求，然后打开电源关好柜门。11.2.3. 打开蒸汽手动阀，进水手动阀，压缩空气阀等所有阀门。11.2.4. 根据需要选择工作程序设定工作参数，可运行灯亮后按“启动”键，进入工作状态。11.2.5. 进入工作状态后，开始对室内进蒸汽，升温室内的空气，当室内空气达到灭菌温度时，程序进入灭菌行程。11.2.6. 当灭菌时间达到设定值而且F0值也达到时，灭菌结束，进行检漏。11.2.7. 抽真空进行检漏，打开排泄管路的旁通手动球阀，排掉灭菌室内的蒸汽和水。11.2.8. 检漏结束后，当符合开门条件时，方可打开后门，取出灭菌物，放在已灭菌室内。11.2.9. 填写记录，按一般区清场操作规程清场11.3. 工艺条件及参数11.3.1. 操作前检查压缩空气，压力范围应在- Mpa；纯化水阀门，压力应不小于Mpa；蒸汽压力应在MPa之间，打开冷却水源阀11.3.2. 灭菌前，应核对品名、批号、规格、数量，按规定的灭菌操作规程操作。11.3.3. 工艺参数 灭菌温度 F0值 灭菌时间 分钟 检漏时间 分钟 干燥升温 清洗时间 分钟 冷却温度 排泄时间 分钟 灭菌压力 MPa 干燥时间 分钟 真空压力 MPa11.3.4. 检漏的真空度必须在KPa以上方可进行。11.3.5. 工序操作结束后等到室内温度降至以下方可开门。11.3.6. 待灭菌室内温度小于后在自然冷却一段时间后方可取出灭菌物。11.3.7. 灭菌过程中操作人员不得擅自离开，并密切注意（温度、压力、时间）自动检测及记录装置的运行情况，应及时做好记录，如有异常情况应及时处理。11.4. 注意事项 11.4.1. 灭菌柜应定期进行再验证，校验温度计、压力表，测定灭菌柜内温度的均匀性。11.4.2. 灭菌后药品必须逐柜取样，按柜编号做无菌试验。灭菌后的药品应分柜次分区存放，并做好状态标志，严禁混放。11.4.3. 设备在结束状态只允许打开后门，不允许打开前门。11.4.4. 灭菌后的产品要放上已灭菌状态标志卡，质监员应不定期抽查状态标志的执行情况。12. 灯检12.1灯检操作前准备12.1.1 灯检岗位的操作人员按照人员进出一般生产区的更衣程序进行更衣后进入灯检室。12.1.2. 确认灯检室、灯检仪、台面等的已清洁，并有上批清场合格证副本。12.1.3. 准备好灯检使用的容器、用具、工号条等。12.1.4. 确认生产文件、状态标志齐备，核对生产状态标志包括品名、规格、数量、批号。12.1.5. 领取灭菌后的中间体放在灯检台的边。12.2. 灯检操作过程12.2.1. 将半成品安瓿瓶放入灯检供瓶架上。12.2.2. 取出药瓶，用灯检夹夹住安瓿瓶放在澄明度检测仪下，目测时间不少于2S灯检照度控制在1000-1500勒克斯范围内。12.2.3. 检查中间体前将中间体放在小盒内，将有焦头带色异物挑出，分别存放，再用夹子夹住安瓿瓶颈用手拿住夹子将安瓿慢慢翻转，使药液回颈部，把手移向澄明度检测仪伞棚边外，慢慢将安瓿重新翻转，瓶口向上检查玻璃屑、白块、 白点、纤维、装量差异等不良品，不良品、废品分别存放。12.2.4. 将检查合格的安瓿瓶整齐排放于灯检架边，放入工号条标明品名、批号、灯检人、规格、数量，由班长、质检员进行抽查，入抽查不合格则须复查。12.2.5. 操作人员在灯检两小时后休息20分钟。12.2.6. 每批产品灯检结束后，灯检操作人员将个人灯检记录交至灯检班长记录于批生产记录上。12.2.7. 将每天灯检合格的中间体移至中转间，待一批灯检完毕全移入中转间后，与包装班班长办理交接手续。12.2.8. 按灯检岗位清场操作规程对灯检室进行清场，清场结束后填写清洁记录。12.3. 灯检工艺参数及条件12.3.1. 应按照可见异物检查的操作规程检查药品，同时注意剔除炭化、瘪头、尖头、漏封、装量不合格等不合格品。12.3.2. 灯检操作人员的视力应在5.0以上,无色盲，每年检查一次。同时应保证工作中每隔2小时休息20分钟。12.3.3. 检查后的中间产品应在质量跟踪卡上注明检查者的姓名或代号、品名、规格、数量，由班长、质监员进行抽查，每人每盘被抽10支，在抽查的40支内不得检出可见异物，如检出1支，4盘全部返工。12.3.4. 每批灯检废品如炭化、漏瓶、玻璃屑、白块、 白点、纤维、黑点、空瓶、装量不足等分类放在指定地点，由专人进行统计。并进行质量分析，以便有利于和指导以后生产。12.3.5. 待一批灯检完毕后不合格品集中销毁处理，由灯检组操作工销毁，由班组长监督，QA签字。13. 印字包装13.1. 操作前准备13.1.1. 包装岗位的操作人员按进入一般生产区更衣标准操作程序进行更衣后进入包装间。13.1.2. 确认现场有清场合格证副本，无上批生产遗留物，地面墙面门窗清洁。13.1.3. 按批包装指令，领取质保部门检验合格并放行的包装材料，整齐摆放在存放间备用。13.1.4. 核对已灯检合格的产品名称、规格、批号、每盘灯检者代号。13.1.5. 核对小盒已盖好批号、有效期和生产编号，如未盖好或印迹不清晰挑出重盖或换盒盖。13.1.6. 确认标签、说明书批号、有效期、生产编号与生产指令一致。13.1.7. 印字操作前应仔细核对印字机上印字模的品名、规格、批号、有效期限与将要印字的中间产品的品名、规格、批号、有效期是否一致。一致后方可进行印字操作。13.1.7. 开机试印2030支安瓿，看是否字迹清晰、端正、无缺角、内