第36章-青霉素类.ppt

第三十五章-内酰胺类抗生素,青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类1.碳青霉烯类：亚胺培南2.单环-内酰胺类：氨曲南3.-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸4.氧头孢烯类：拉氧头孢,分类：,内酰胺环是抗菌活性的重要部分。,第一节青霉素类,青霉素酶,酰胺酶,6-氨基青霉烷酸,青霉噻唑酸,一、天然青霉素,青霉菌培养液中提得：X、F、G、K青霉素G（penicillinG）性状干燥粉末，水溶液中极不稳定。剂量用U表示。,SirAlexanderFlemingdiscoveredtheantibioticpenicillin.Hehadtheinsighttorecognizethesignificanceoftheinhibitionofbacterialgrowthinthevicinityofafungalcontaminantwhenmostotherscientistsprobablywouldhavesimplydiscardedthecontaminatedplates.,AlexanderFleming(1881-1955),药动学口服易破坏，肌注吸收迅速、完全主要分布于细胞外液；c.s.f中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。,抗菌作用窄谱G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体。,临床应用敏感菌感染的首选：,1.溶血性链球菌所致扁桃体炎、心内膜炎；,2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎；3.草绿色链球菌引起的心内膜炎；4.敏感的金葡菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病；6.白喉、破伤风、气性坏疽，需同时应用相应的抗毒素以中和外毒素。,作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。,抗菌作用机制,细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多聚体，渗入到细胞壁中。G+菌细胞壁粘肽含量高;繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽;哺乳动物的细胞没有细胞壁。,ThePeptidoglycanMonomerofStaphylococcusaureusandEscherichiacoli,青霉素的抗菌作用机制,transpeptidasecarboxypeptidase,1.产生水解酶内酰胺酶使内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。2.改变PBPs结构改变或合成量增加3.改变菌膜通透性改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。,耐药机制,不良反应1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施：2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。,MechanismforHaptenizingPenicillin,青霉烯酸,1.耐酸青霉素青霉素V2.耐酶青霉素苯唑西林、双氯西林等，可注射和口服。3.广谱青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。氨苄西林ampicillin，阿莫西林amoxicillin4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林carbenicillin哌拉西林piperacillin,二、半合成青霉素,头孢菌素类（cephalosporins）是由头孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。,第二节头孢菌素类,分类,第一代,抗菌谱,对-内酰胺酶稳定性,肾毒性,代表药,窄，与PG相似G+2、3代G-差,第二代,比一代广G+1代，对绿脓杆菌无效,第三代,更广G+1、2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效,第四代,G+作用增强G-3代对绿脓杆菌、厌氧菌有效,不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）,较稳定,高度稳定,对多种-内酰胺酶稳定,有,较一代轻,基本无,头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，,头孢孟多头孢呋辛头孢西丁,头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定,头孢吡肟头孢匹罗头孢利定,基本无,临床应用第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染。,不良反应常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。静脉给药可发生静脉炎；第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。,第三节其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类：亚胺培南高效、广谱、耐酶泰能（亚胺培南+西司他丁）2.单环-内酰胺类：氨曲南对G-菌效果好3.-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸4.氧头孢烯类：拉氧头孢对G-菌及厌氧菌效果好,该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护内酰胺类抗生素的活性。联合应用或组成复方制剂。克拉维酸（clavulanicac