第35章-抗菌药物概论--护本.ppt

第35章抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs,内容和要求,一、化学治疗学1.基本概念2.机体、病原体及药物的相互关系二、抗菌药物概述1.抗菌药的基本概念2.抗菌药的作用机制3.耐药性4.抗菌药的合理应用,熟悉,熟悉,一、化学治疗学,（一）基本概念1.化学治疗（chemotherapy）：对微生物感染、寄生虫病和恶性肿瘤所进行的药物治疗，简称化疗。2.化学治疗药物（chemotherapeuticdrugs)：用于治疗微生物感染、寄生虫病以及恶性肿瘤的药物，简称化疗药，包括抗微生物药（抗菌药、抗真菌药、抗病毒药）、抗寄生虫药、抗恶性肿瘤药。,3.化学治疗学（chemotherapeutics)是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的科学。,（二）药物、机体和病原体之间的相互关系,（三）化疗药物发展简史,古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载16世纪水银被用于治疗梅毒17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.,1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用;法国的Trefouels证明其体内产物氨苯磺胺具抗菌作用，后者作为第一个抗菌药用于临床。1929年Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”。20世纪60年代以来半合成抗生素70年代喹诺酮类80年代大环内酯类,二、抗菌药物概述,（一）抗菌药的基本概念,1.抗菌药物（antibacterialdrugs）是指能抑制或杀灭病原体（主要指细菌，也包括支原体、衣原体、立克次体、螺旋体）的药物，用于防治感染性疾病。根据来源可以分为抗生素和人工合成抗菌药。,2.抗生素(antibiotics)某些微生物产生的代谢产物，具有抑制或杀灭其他微生物的作用，也包括一些半合成衍生物。3.人工合成抗菌药：一类用化学方法合成的用于抑制或杀灭致病菌的药物。,4、抗菌谱（antibacterialspectrum）：抑制或杀灭病原菌的范围。窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用广谱：对多种致病菌有抑制或杀灭作用的药物。5、抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖又能杀灭细菌的药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等,评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：体外培养细菌1824h后能够抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。,6.化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即：CI=LD50/ED50意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。,7.抗菌药物后效应（postantibioticeffect，PAE）：抗菌药发挥抗菌作用后，抗菌药低于最低抑菌浓度或被消除之后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。8.首次接触效应（firstexposureeffect,FEE):抗菌药在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。如氨基糖苷类抗生素。,药物分类,（一）抗生素类：-内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素氨基苷类抗生素四环素类抗生素氯霉素类抗生素（酰胺醇类）林可霉素类抗生素多肽类抗生素（万古霉素及多粘菌素）其他类抗生素（磷霉素、利福霉素）（二）人工合成抗菌药喹诺酮类磺胺类,（二）抗菌药作用机制抗菌药物的抗菌作用主要是干扰病原菌的生化代谢过程，从而影响其结构与功能，致使其失去生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭病原菌的作用。,1.抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内胞浆膜细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸五肽,双糖十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,万古霉素,杆菌肽脱磷酸化反应,-内酰胺类,转葡糖基酶,2.增加胞质膜的通透性多肽类增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素多烯类增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素3.抑制叶酸代谢谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸,磺胺,（-）,甲氧苄啶,（-）,4.抑制核酸合成如：喹诺酮类（-）DNA回旋酶利福霉素（-）依赖DNA的RNA多聚酶5.抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素大环内酯类50S亚基抑制药林可霉素类,（三）耐药性1.耐药性（drugresistance）的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。,注意：与耐受性相区别固有耐药性（intrinsicresistance)获得性耐药性（acquiredresistance),2.细菌耐药性产生机制（1）产生灭活酶水解酶：如-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类合成酶（钝化酶）：如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,（2）改变作用部位改变靶蛋白结构如：利福平耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,（3）增加代谢拮抗物如：耐磺胺药的金黄色葡萄球菌产生高浓度的对氨基苯甲酸（PABA）（4）降低外膜的通透性使药物不易进入菌体内如：铜绿假单胞菌对青霉素的耐药,(5)加强主动流出系统主动外排抗菌药物如金黄色葡萄球菌等3.避免细菌耐药性的措施,作业,名词解释抗菌药治疗指数抗菌谱抗菌活性抑菌药杀菌药最低抑菌浓度最低杀菌浓度抗菌药后效应耐药性首次接触效应,（四）抗菌药的合理应用,用药原则：1、明确诊断：临床诊断、病原诊断2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态4、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（2）避免局部用药（3）控制预防用药（4）合理联合用药,预防用药的指征,1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,联合用药目的,1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱,1.病因未明的严重感染如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3.单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔4.长期用药易产生耐药性的感染如抗结核药5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量6.药物不易渗入的部位感染如青霉素+SD预防流脑,联合用药指征,1.协同作用（增强）：1+232.相加作用：1+2=33.无关作用：1+2=24.拮抗作用：1+22,联合用药结果,药物分类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类慢效抑菌药：磺胺类+：协同+：相加或协同+：拮抗+：无关或相加+：无关或相加+：相加,如何正确地联合用药,小结,1、基本概念抗菌谱抗菌活性化疗指数耐药性2、抗菌机制（四种）3、细菌耐药性产生的机制（六种）4、预防用药的指征（五个）5、联合用药的指征（六个）6、正确联合用药（四类药物）,某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(activeeffluxsystem)流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartiteeffluxsystem）,Fig40-4Antibioticseffluxpumpsofgramnegativebacteria.Multidrugeffluxpumpstraverseboththeinnerandoutermembranesofgramnegativebeacteria.Thepumpsarecomparedofaminiumofthreeproteins,an