重症感染“始”与“终”MSD

重症感染抗菌治疗 应当“善始”“擅终”,何礼贤复旦大学附属中山医院,重症感染脓毒症+急性器官功能不全严重脓毒症脓毒症 SIRS +感染（临床或微生物学确认）严重脓毒症 SIRS 急性器官功能不全,重症感染的定义及相关问题,相关概念,危重症患者肺炎 各种打击和机体应急失当，引发可能危及生命的急性器官功能损害。在非感染性原因的危重症患者一旦感染，即使感染本身不属重症，但也会加重已有的器官功能损害，应当视同重症感染。多重耐药菌感染 不等于重症感染，但多重耐药高发地区，重症肺炎必须警惕多重耐药菌。,Antimicrobial Resistance & Virrulence,不同类别药物和不同耐药机制在耐药与毒力关系上呈现出不同的、非常复杂的关系。耐药和毒力的关系符合达尔文模式(注：自然选择和渐进性），具有优势的特性将选择和固定。呈正向关联（耐药+毒力），将很快被选择；负向关联（ 耐药+毒力）则将经历较长时间的选择，直到最终毒力降低的优势选择出来和在群体中被固定下来。相反的情况也会发生 即毒力增加导致耐药减少，此时会出现代偿性突变以达到平衡，耐药性增加和毒力一起赋予细菌某种进化优势。这种不幸无疑将在人类发生，只是时间问题。因此发展非抗菌药物类的抗菌治疗就显得非常迫切。,Beceiro A.Clin Microbiol Rev2013,26(2):185-230,Chest. 2010;137(6):1283-1288. doi:10.1378/chest.09-2434,Resistant Pathogens in Nonnosocomial Pneumonia and Respiratory Failure,肺部感染是脓毒症最常见的来源,CAP并发脓毒性休克的发生率520，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的炎症反应，而危重患者虽然易于发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。,尽管定义和名称变化，但抗菌治疗的要求是共同的！,尽早和有效 安全而不伤及器官功能避免和防止加重耐药，并期望能够减少耐药-,善始,擅终,重症感染诊治面临的困难和挑战,临床和影像学诊断特异性很低责任病原体诊断困难细菌多重耐药日益严重临床策略（经验治疗）与细菌学策略（目标治疗）结合存在政策和实践能力上的障碍感染控制措施不力,病死率,C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治疗n= 24,不适当治疗n= 16,治疗延误n= 36,不适当治疗治疗延误n= 52,延迟或不适当初始经验性治疗显著增加患者病死率,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,重症肺部感染延误治疗危害严重,死亡率显著上升医疗费用增加，护理压力增高延长患者在重症监护室治疗的时间延长机械通气时间,2 Choudhuri AH. Ventilator-Associated Pneumonia: When to hold the breath? Int J Crit Illn Inj Sci. 2013 Jul;3(3):169-74.4 De Pascale G, et al. Steroids in severe pneumonia: a literature review. Minerva Anestesiol. 2011 Sep;77(9):902-10.5 Connelly SM, et al. Mortality and time to extubation in severe hospital-acquired pneumonia. Am J Infect Control. 2009 Mar;37(2):143-9.,早期恰当抗菌治疗降低脓毒症患者的病死率,11,研究显示，脓毒休克及合并慢性疾病明显增加重度脓毒症患者病死率但早期适当的抗菌治疗可明显降低患者死亡率,Zahar JR et al. Crit Care Med.2011;39:1886 1895,一项前瞻性、观察性、队列研究，共纳入3588例重度脓毒症患者，分析影响脓毒症患者 死亡率的风险因素,重症肺部感染的高危因素,HAP,6 Nair GB, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: lessons learned. Crit Care Clin. 2013 Jul;29(3):521-46,患者自身因素年龄大于60岁营养不良免疫抑制高死亡风险APACHE II或SAPSII值急性呼吸窘迫综合征严重的急慢性疾病烧伤等增加口咽部和胃部菌落生成的因素之前的抗生素疗法造成吸入或反流的因素仰卧姿势反复插管肺部伤口清洗不便因创伤和疾病无法移动瘫痪等,VAP,机械通气年龄大于60岁高死亡风险APACHE II或SAPSII值营养不良急性肺部损伤烧伤近期胸腹部手术胃部pH值增高长期卧床等,重症社区获得性肺炎（SCAP）,主要标准：有创机械通气；脓毒性休克需要血管加压素 ；,次要标准： 呼吸频率30次/分； PaO2/FiO2250； 多肺叶浸润； 意识模糊、定力向障碍 高尿素血症（尿素氮20mg/dl）； 感染致白细胞减少（4109/L）。 血小板减少（100109/L）。 低体温（肛温36）。 低血压需要积极的液体复苏。,重症医院获得性肺炎（SHAP）： 缺少前瞻性研究，参考SCAP；有人主张所有VAP都是SHAP.,诊断：符合1项主要标准，或3项次要标准,Clin Infect Dis 2007;44(suppl):S27-72。Current Infectious Disease Reports2009，11（5）：349-356,PORT (PSI)CRB65CURB65ATS/IDSASMARTCOP,CAP诊断标准、评估病情和预后的量化评分,CAP严重程度评估用哪个系统？,优 点 缺 点 PSI 很有价值，研究的有用工具 计算复杂；使用 MV或 Vasopressur 者 不适用 CURB65 实用，简单 使用MV或 Vasopressur 者 不适用 CRB65 实用，简单，适用于社区 同上 SMARTCOP 预测使用MV或 Vasopressur 复杂 很有用 修正ATS 标准 预则入住ICU很有用 由于不同ICU之间的差异， 严重性测评欠准确；临床 ？,经验性治疗的实施：辅助技术, 影像学 病原学早期筛查 炎症生物标记物,经验性治疗的药物选择：参考要点, 两个评估： 1.可能的病原体（一般规律、影响因素） 2.耐药危险因素 两个参考： 1.指南 2.当地流行病学和耐药监测资料,参考影像学征象,PCT、CRP、IL-6和乳酸 诊断严重细菌性感染的敏感性和特异性,AUC:PCT: 0.94CRP: 0.89IL-6: 0.78,与CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是诊断脓毒症更可靠的实验室指标 （PCT与其他指标相比，P均0.001）,参考生物标志物,9 Mller B et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Critical Care Medicine 2000;28(4):977-983.,PCT的正常范围是0.05ng/ml当PCT水平达到0.5ng/ml时，如果排除其他可能导致PCT升高的原因，则说明全身性细菌感染性的可能性高，需要密切随访随着PCT数值的进一步升高，提示感染的严重程度较高,PCT可以反映细菌感染的严重程度,PCT浓度与全身性细菌感染的严重程度的相关性,PCT class1: 0.5,病死率,PSI评估病死率,PCT评估病死率,病死率,PSI 4、5级中仍有部分PCT 0.1 ng/ml的患者病死率较低，PCT与PSI评分结合对筛选PSI4、5级患者中低风险人群更具优势。,“PSI” (Pneumonia Severity Index)：肺炎严重度指数,PSI评分结合PCT筛选低危肺炎患者更准确,12 Huang D, et al. Risk prediction with procalcitonin and clinical rules in community-acquired pneumonia. Ann Emerg Med. 2008;52(1):48-58.,重症肺部感染的诊治流程,6 Nair GB, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: lessons learned. Crit Care Clin. 2013 Jul;29(3):521-46.,起始充分治疗,降阶梯靶向治疗,对于HAP的经验性治疗，2005年ATS指南推荐 早期、适当、广谱抗菌药物足量治疗,ATS指南推荐HAP起始充分治疗,16 American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.,Initial AB Therapy: Key,Appropriate Treatment (恰当或确当治疗）: matching AB sensitivities of the organism to AB UsedAdequate Treatment (足够或适当治疗）: appropriate tretment + correct dose,penetration to site of infection,and combination (if needed) Early Tratment (早治，普遍性要求）,中文表述：早期起始充分抗菌治疗,患者百分比,1.Morel J et al. Critical Care 2010, 14:R2252. Kollef MH,et al.Chest 2006; 129: 1210-1218.,一项2007-2008年在法国一家医院ICU进行的回顾性观察性研究,P=0.02,降阶梯治疗患者未得到充分治疗 的比例明显下降,充分治疗患者百分比,n=60 n=73,与升阶梯相比，降阶梯治疗方式 显著降低患者死亡率,一项前瞻性、观察性队列研究，对美国20家ICU共398例疑似VAP患者进行研究,P0.05,降阶梯治疗明显降低 未充分治疗的患者比例和患者死亡率,死亡率,1.王东浩等.中华医院感染学杂志.2005;15(6):648-6502.Morel J et al. Critical Care 2010, 14:R225,一项2002-2003年对ICU62例重症肺炎患者进行的随机、对照研究,感染治疗时间(天),P0.05,降阶梯治疗明显缩短抗菌治疗时间,n=31 n=31,降阶梯治疗患者再发感染的比例明显下降,患者百分比,P=0.01,患者百分比,n=60 n=73,一项2007-2008年在法国一家医院ICU进行的回顾性观察性研究,降阶梯治疗缩短抗菌治疗时间， 减少再次感染的患者比例,遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗 显著降低重度肺部感染患者的死亡率,n=61,n=56,n=52,n=26,14天死亡率（%）,20 Soo Hoo GW, et al. Impact of clinical guidelines in the management of severe hospital-acquired pneumonia. Chest. 2005 Oct;128(4):2778-87.,HAP/VAP患者14天死亡率,遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗 显著缩短HAP患者ICU时间和机械通气时间,n=58,n=48,n=58,n=48,时间（天）,6.2,5.4,15.6,10.4,p0.05,p0.05,20 Soo Hoo GW, et al. Impact of clinical guidelines in the management of severe hospital-acquired pneumonia. Chest. 2005 Oct;128(4):2778-87.,HAP/VAP患者ICU住院时间和机械通气时间,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,ATS/IDSA指南： MDR感染风险是决定抗菌治疗方案的关键,16 American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,ATS/IDSA指南：亚胺培南是起始经验性治疗晚发或伴有MDR感染的严重HAP/VAP患者的一线用药,16 American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.,ABX指南：耐药菌感染的常用药物推荐,1：一线推荐用药； 2：二线推荐用药；空白：无活性或活性差，或尚不明确注： 均未推荐头孢哌酮/舒巴坦,22 John G .Bartlett et al【著】.Johns Hopkins POC-IT Center ABX Guide(2 Edition).Jones and Bartlett Publishers,Inc.2010马小军【译】.ABX指南.科学技术文献出版社.942-959,MDR-GNB抗菌治疗,菌 株 首 选 备 选 说 明鲍曼不动杆菌 多粘菌素+亚胺/美罗培南 多粘菌素+利福平 米诺环素铜绿假单胞菌 多粘菌素+碳青霉烯 多粘菌素雾化吸入嗜麦芽.单胞菌 TMP-SMZ 替卡西林-克拉维酸产ESBL肠杆菌 碳青霉烯 高剂量头孢吡圬 尿路感染： 磷霉素、 呋 喃妥因 产碳青霉烯酶 多粘菌素+碳青霉烯 多粘菌素+利福平GNB,热病（43 rd-ed）2013,产ESBL肠杆菌所致院内肺炎的治疗,碳青霉烯类药物是对产ESBL肠杆菌感染(包括肺炎)最为有效的抗菌药物替加环素单药治疗产ESBL肠杆菌肺炎有待进一步评估,23 Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,亚胺培南的敏感率高,酶抑制剂复合制剂的敏感率低于80%,敏感率(%),2009年度Mohnarin产ESBL菌株肠杆菌科耐药监测,N=11552,N=8644,N=8892,N=10962,N=4771,N=3763,N=3690,N=4894,N=328,N=237,N=224,N=322,2009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源,MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗,碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用,23 Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,亚胺培南与异帕米星联合，50%的铜绿假单胞菌株出现协同或部分协同作用,FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,亚胺培南与阿米卡星联合，50%的铜绿假单胞菌株出现协同或部分协同作用,使用棋盘滴定法，对韩国首尔医院储存3个月以上的24株耐药绿脓杆菌进行体外活性研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC)。,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12.,铜绿假单胞菌感染：亚胺培南+氨基糖苷类,HAP抗感染治疗的疗程判断,抗感染治疗的疗程需要根据临床反应（CPIS的下降，血气分析的改善，或生化指标的下降）起始治疗后，需至少治疗72小时下呼吸道标本培养阴性，考虑停药或缩短疗程下呼吸道标本培养阳性，起始治疗的抗菌药物是合适的，患者临床反应良好，可以考虑治疗疗程调整到7-8天研究显示，监测PCT可以帮助临床合理判断治疗疗程铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌所致感染需要更长的治疗时间,3 Barbier F, et al. Hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemiology and management. Curr Opin Pulm Med. 2013 May;19(3):216-28.,CPIS：临床肺部感染评分,欧洲多中心随机研究(N=401),VAP抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似；病死率18.8 Vs 17.2；复发率28.9 Vs 26.0。但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。JAMA 2003;290:2588,疗程和累积存活率,复发患MDR菌的出现,支气管镜检查后天数,Dont overuse antibiotic therapy in patients with pulmonary infiltrates,Superinfection resistance 14 38 0.017MRSA 5 14Candida spp. 8 14Pseudomonas aeruginosa 8 16,Variable,Short-course(Study)(%),Long course(Control)(%),p-value,Singh et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505511,Overtreatment with antibiotics - higher rates of antibiotic resistance and superinfections,MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus,Antibiotic therapy,针对呼吸系统感染，各指南推荐的泰能使用疗程,Alfred Sorbello, et al. Registration Trials of Antibacterial Drugs for the Treatment of Nosocomial Pneumonia. Clin Infect Dis. 2010;51 (Supplement 1): S42-S47.,Suspected VAP,MRSA?Pseudomonas?Acinetobacter?ESBLs?Legionella?,Broad Initial Antimicrobial Coverage,Mecrobiology Results?,Cilinical Response?,Longer course if delayed response or NF GNB,Shorter course if good response and non-NF GNB,Narrow antimicrobial coverage based on culture/susceptibility,Discontinue antimicrobial if culture negativ