脑肿瘤的治疗进展

脑肿瘤治疗的进展UPDATE ON THERAPEUTIC APPROACHES TO BRAIN TUMORS,中山大学附属肿瘤医院,CANCER :Principles and Practice of Oncology7th Edition:Chapter39:Table 39.2,CANCER :Principles and Practice of Oncology7th Edition:Chapter39:Table 39.2,中枢神经系统肿瘤的化疗,原发性脑肿瘤的化疗 概述化疗用于原发性脑肿瘤的治疗已有50多年除个别肿瘤外，绝大多数肿瘤的化疗效果都很差一些因素影响脑瘤的化疗效果，使其与脑外肿瘤化疗有所不同，这些因素包括：较小的肿瘤也可以致命；容易出现严重脑水肿；肿瘤生长分数低；血脑屏障使化疗药物进入脑内受限,对于大多数原发性脑肿瘤，手术完全切除几乎是不可能的广泛切除后残留至少15克肿瘤（15109细胞 ）现代放疗外照射可杀灭2个对数级的肿瘤细胞如果化疗要发挥疗效，必须再杀灭2个对数级细胞，使肿瘤缩小到1105细胞，身体免疫系统能清除1105细胞化疗对于大部分脑瘤达不到2个对数级杀灭,脑肿瘤化疗最严重的障碍为血脑屏障血脑屏障是中枢神经系统内毛细血管内皮细胞之间的生理和药理屏障它限制分子量大于200道尔顿的物质通过脂溶性高、电离程度低和缺乏蛋白结合力的物质易透过多数化疗药以单纯扩散的方式通过血脑屏障,血脑屏障的存在并非是绝对的，发生脑瘤时它常被破坏脑肿瘤被CT扫描造影剂增强说明肿瘤周围的血脑屏障功能并非正常早期脑瘤化疗用脂溶性高的药物，近期有试用水溶性药物虽然脑肿瘤的血脑屏障不完整，脂溶性药仍是最容易透过脑肿瘤的药物,目前化疗对绝大部分原发性脑肿瘤的疗效极有限多数脑瘤的标准疗法为外科手术，然后加放射治疗对于多数常见的脑瘤，化疗并不能有效地延长生存期,PCNSL好发于老年病人，中位发病年龄60岁Aggressive B cell,浸润性生长，病变广泛。侵犯脑，软脑膜，眼。发病率增加HD MTXbased regimens可改善生存期，HD MTX为基础方案头颅放疗中位生存期可高达60个月，但神经毒性明显因此，单独化疗正被试用以改善疗效。减少远期毒性,原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）,PCNSL的治疗,化疗应该用于每例确诊患者药物必须能透过血脑屏障大剂量能透入CNS(例如MTX)脂溶性（例如PCZ）必须有抗淋巴瘤的活性化疗应在放疗前进行,放疗应给予全脑照射剂量3645Gy避免推量（boost）如果有适应证，给予眼睛36Gy放疗化疗获得完全缓解的老年人，放疗可推迟 By Lisa M.DeAnglis，ASCO 2004,PCNSL 化疗方案,HD MTX :1g/m2 ,2.5 g/m2 , 3.5g/m2 * Three-year survival,治 疗,尽快选用有效治疗首选HDMTX为基础方案MTX剂量至少3g/ m2有用MTX剂量高达8g/ m2,能否提高疗效仍不清楚在完成MTX治疗后，应做MRI或CT评价疗效如果肿瘤PD或SD，病人应接受WBRT如果PR，应继续化疗，争取获得CR,化疗后CR的 60岁病人密切观察不需放疗化疗后CR的年轻病人的最佳治疗方案仍未明确老年病人接受化疗+放疗的治疗显示：放疗能提高局部肿瘤控制。虽然年轻病人放疗神经毒性没有老年病人严重，但是仍有一定影响对于复发的病人，可能有效的药物包括： HD Ara-C,thiotepa,PCV(PCZ,CCNU,VCR) Temozolomide（替莫唑胺）,topotecan.,低度胶质瘤（LGG） Low-Grade Glioma in Adults and children 成人儿童,成 人,1、EORTC study 228451986-1997,311例成年人LGG术后分组(随机)：观 察或放疗 （LGG:astrocytoma,oligodendroglioma,mixed oligo-astrocytoma）放疗组病人在术后8周内接受54Gy脑局部放疗（encompassing the tumor with 1-2cm margin）5年生存率： 66观察组 63放疗组 P=0.495年无进展: 37%观察组 生存率(PFS） 44放疗组 P0.02,2、EORTC study 22844 1986-1997,379例成年人LGG术后随机分组：低剂量放疗：45Gy(Low-dose RT)高剂量放疗：59.4Gy（45Gy+14.4Gy boost to tumor） (High-dose RT) 5年生存率： 58 低剂量组 59 高剂量组 P=0.73 5年PFS率： 47 低剂量组 50 高剂量组 P=0.94 预后因素分析显示：肿瘤的手术切除程度对生存 期影响最大,3、Southwest Oncology Group Study 1980-1985,60例（年龄 18岁）LGG术后随机分组放疗（RT alone）RT+CCNU 入选标准 Age18yrs,subtotally resected or biopsied,supratentorial LGG ( astrocytoma, oligodendroglioma, mixed oligo-astrocytoma ),结 论,对于成年人LGG，术后放疗或将放疗延迟到肿 瘤复发后再给予，在生存期方面没有显著差异术后放疗可延长肿瘤进展时间（time to progression）,低剂量放疗与高剂量放疗疗效相似，但是神经毒性较轻尽管做手术，术后加或不加放疗，大约一半的成年人LGG在5年内肿瘤进展化疗（PCV或temozolamide）单用或加上放疗能否改善疗效仍有待于正在进行的前瞻性临床研究结果,儿 童,对于儿童LGG，肿瘤全切除（gross total resection）,可获得90长期生存和PFS，与病人年龄，肿瘤组织类型或部位无关然而，手术不能完全切除的儿童LGG，大约1/31/2 会发生肿瘤进展化疗和放疗在儿童LGG中的作用在继续临床研究当中,恶性胶质瘤的治疗进展,Recent Developments in the Management of Malignant Glioma原发性脑肿瘤仅占所有成年人恶性肿瘤的2%，其中60以上为恶性胶质瘤。多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme WHO grade4）为最常见以及最为恶性的类型。它可为原发性（develop de novo）或小部分从低度恶性星形细胞瘤转变而成（后者称为secondary glioblastoma）,相反，间变性少枝胶质瘤(anaplastic oligodendroglioma WHO grade 3)病程预后较好，对化疗较敏感，尤其是染色体1p和19q缺失的病例手术尽量切除加术后放疗为标准治疗尽管接受治疗，恶性胶质瘤几乎都会复发，而且通常发生于切缘的2内在生存期稍长的患者，可观察到CNS广泛肿瘤扩散。这提示恶性胶质瘤不仅局部侵犯而且会累及全脑经过以往20年多的大规模临床随机研究，放疗的作用已明确,Brain Tumor Study Group研究,病人随机分组接受以下4种之一的治疗： MeCCNU ; RT ; MeCCNU+RT ; BCNU+RT与单独化疗（MeCCNU）相比，RT可提高中位生存50 RT与RT+Chemo无显著差异,化疗用于复发病例及作为一些选择性病人的辅助 治疗。临床随机研究未能显示辅助化疗能显著提高生存期 。 亚组分析提示化疗对年轻患者及3级（WHO grade 3）恶性胶质瘤可能有效（potential role）。最近对12项研究共3000例病人进行meta分析，辅助化疗可稍提高生存率： 1年生存率：46比40,化疗对恶性胶质瘤疗效不好的一些因素,由于血脑屏障（blood-brain barrier）,药物不能达到靶点肿瘤内在抗药，药物抗癌活性不足够肿瘤快速产生抗药性，诱导修复机制（induction of repair mechanisms）,化疗药物,多数化疗药物被试用于脑瘤治疗许多药物试验在2030年前进行,当时无CT或MRI亚硝脲类亚硝脲类药为小分子非离子化( nonionized)、脂溶性(lipophilic)物，容易通过血脑屏障，为治疗恶性胶质瘤最常用药物BCNU、CCNU、ACNU为常用亚硝脲类药，由于BCNU有肺毒性，常被CCNU或ACNU代替，作为放疗辅助用药或放疗同期应用,Fotemustine为第二代亚硝脲类药，对复发性胶质瘤的单药疗效为:有效率26，稳定47，中位生存期7月烷化剂甲基苄肼(Procarbazine)为口服烷化剂，需要肝脏活化。一项随机研究：PCZ vs BCNU vs Methy-Pred;3组治疗效果相似，中位生存期912月。对复发性胶质瘤的有效控制率为30替莫唑胺(Temozolomide,TMZ) 为咪唑4嗪衍生物, (a novel imidazotetrazine derivative)，它以烷化剂的方式发挥疗效,TMZ( DTIC前体物)自动转化为活性代谢产物MTICTMZ口服给药，生物利用度几乎为100，能在身体所有组织积累，容易通过血脑屏障，剂量限制性毒性为骨髓抑制，尤其是延迟性血小板减少TMZ近期被美国FDA批准用于复发性间变性星形细胞瘤治疗，在欧洲并被通过用于复发性胶质母细胞瘤的治疗,替莫唑胺治疗复发性高度恶性胶质瘤的国外临床研究共97例间变性星形细胞瘤和14例间变性少突星形细胞瘤（首次复发病例）客观有效率35（CR8%，PR27%）肿瘤稳定26但是,中位无进展生存期相对较短（5.4月）1年无进展生存率仅为12,TMZ治疗复发性高度恶性胶质瘤的国外研究,首次复发胶质母细胞瘤225例随机分组接受以下化疗 TMZ 或 PCZ中位无进展生存期 12.4周（TMZ）比8.3周（PCZ）;P0.006,治疗前后生活质量QOL分析结果TMZ治疗后肿瘤稳定患者QOL评分有改善PCZ治疗后肿瘤稳定患者QOL评分下降客观有效率不高，令人失望 TMZ 5.4% PCZ 5.3%,拓扑异构酶抑制剂Topotecan 和Irinotecan 容易通过血脑屏障，对儿童和成人复发性胶质瘤可能有疗效Irinotecan对复发性恶性胶质瘤的有效率为15，并加上55的肿瘤的稳定率,异种移植模型试验（Xenograft model）显示，先给TMZ，后给CPT-11,可产生协同和增强抗肿瘤作用Roger Stupp等做的期临床试验： TMZ口服14天，CPT-11在第7或第8天给予入选 病例为以往多数接受放疗和TMZ复发或进展 总有效率为21，肿瘤控制率为42。这一结果令人鼓舞，值得开展期临床研究加以证实,放疗加同期TMZ 辅助化疗治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）Stupp 等治疗64例初诊GBM病人接受标准分割放疗60Gy(周一至周五)同期接受 低剂量TMZ,75mg/ qd42d放疗结束后4周,TMZ 200mg/ qd5d,每28天重复，共6周期中位随访时间3年，10例仍存活，中位生存14.3月，2年生存率28，比历史对照提高一倍,根据以上结果EORTC和NCIC(加拿大)开展临床随机研究,R,放疗 60Gy,放疗60Gy同期TMZ 75mg/day, TMZ q28d6周期 150-200mg/d5d,573例（来自85个中心）入选年龄1870岁，中位年龄56岁初诊病例，组织学确诊为多形性胶质母细胞瘤（GBM,WHO grad ）,结 果,级血液学毒性反应RT+TMZ 同期治疗期间 7%病人 TMZ辅助化疗期间 16%病人 (5.2%疗程),结论放疗+同期 TMZ + TMZ 辅助化疗能显著改善GBM病人的无进展生存期和总生存期。本疗法安全性和耐受性好基于这一结果,多数北美洲的临床医生建议对初诊的GBM采用放疗+辅助性 TMZ治疗,而不是单独放疗,脑肿瘤化疗药物的应用,BCNU 200mg/ iv drip 1-2h q6w 此剂量适用于以往无化疗的患者，以往有化疗或联合化疗的患者剂量应适当调整。CCNU 100-130mg/ 空腹口服 q6wMeCCNU 200mg/ PO q6wVM-26 60mg/ iv drip 0.5-1h d1-5； 或 60-90mg/ iv drip qw,CCNU + VCR + Pred CCNU 100mg/ PO q6w VCR * 1.5mg/ IV d1，8，15，停4周后重复 Pred 40mg/d d1-14 * 每次最大剂量2mg,PCV CCNU 110mg/ PO d1 VCR * 1.4mg/ IV d8，29 PCZ 60mg/d PO d8-21 q8w *每次最大剂量2mg,I-PCV(Intensive-PCV,高强度PCV) CCNU 130mg/ PO d1 VCR * 1.4mg/ IV d8，29 PCZ 75mg/d PO d8-21 q6w *无最大限制（封顶）剂量,替莫唑胺(Temozolomide,TMZ）,TMZ 150-200 mg/ PO d1-5，q28d起始剂量可用150mg/ ，d1-5 ，如果d22和d29（下一周期的第一天）ANC 1.5109/L , PLT 100109/L , 下一周期可用 200mg/ d1-5 在任何治疗周期内,如果ANC1.0109/L 或PLT 50109/L时 , 下一周期剂量减少50mg/，但不得低于 100mg/,恶性胶质瘤的分子靶向治疗Molecularly Targeted Therapy for Malignant Gliomas,传统的细胞毒性药物化疗对恶性胶质瘤的疗效不能令人满意近期实验室研究发现遗传和分子的改变可促进胶质瘤的发生,多种重要的信号传导通道会影响肿瘤的活性、侵犯、血管生成以及抗凋亡因此，恶性胶质瘤的分子靶向治疗引人注目，它可能是将来最有希望的治疗方法,EGFR基因改变和EGFR的异常表达可促使胶质瘤发生下列改变：增殖侵犯抗拒化疗和放疗血管生成EGFR超表达多形性胶质母细胞瘤(GBM)病人对放疗相对不敏感EGFR v 表达的3级(间变性胶质瘤)和4级胶质瘤(GBM)病人的生存期缩短,吉非替尼（ZD1839/Gefitinib）,北美脑肿瘤组(North American Brain Tumor Consortium NABTC)/期临床研究，复发恶性胶质瘤病人入选吉非替尼通过CYP3A4酶代谢吉非替尼的最大耐受剂量(MTD)-服用EIAEDs(enzyme-inducing antiepileptic drugs, 酶诱导抗癫痫药)患者 1500mg/天 -无服用EIAEDs患者