第03篇药物杂质检查.ppt

二、药物中杂质的来源,1.生产过程中引入,（1）原料、反应中间体及副产物,（2）试剂、溶剂、催化剂类,（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质,2.贮藏过程中产生,水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等,易发生水解反应的结构：,酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,易发生氧化反应的结构：,醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,例在药物生产过程中引入杂质的途径为A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,三、杂质限量的计算,例：检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2mL(每1mL相当于1g的As)制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001%，应取供试品的量为A.0.20gB.2.0gC0.020gD.1.0gE.0.10g,已知：c1g/ml1106g/mlV2mlL0.0001%,例：检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液(每1ml=0.01mg的Pb)多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC2mlD.1mlE.20ml,例.中国药典（2000年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是（）A.使药物中铁盐都转变为Fe3+B.防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色C.使产生的红色产物颜色更深D.防止干扰E.便于观察、比较,四、重金属检查法以铅为代表,中国药典（2005）共收载四法。,（一）第一法硫代乙酰胺法,1.原理对照法,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。,2.测定条件,（1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10gPb2+/ml，适宜比色范围为35ml溶液中含1020g的Pb2+。,（2）本法用2mlpH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。,(3)显色剂：硫代乙酰胺,（二）第二法炽灼残渣法,适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。,500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。,1.原理对照法,2.操作方法,含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）,（三）第三法硫化钠法,适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。,1.原理对照法,2.测定条件,（1）NaOH碱性条件下,（2）显色剂：硫化钠,（四）第四法微孔滤膜法,适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。,我国药品检验操作标准中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。,例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（）A.硫化氢试液B.硫代乙酰胺试液C.硫化钠试液D.氰化钾试液E.硫氰酸铵试液,五、砷盐检查法,（一）古蔡法Ch.P.（2005）、BP（2000）,遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较,1.原理对照法,2.操作方法,（1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备,（2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作,3.测定条件,（1）标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。,（2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。,（3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：,A.还原As5+为As3+，加快反应速度；,B.碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；,C.氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；,D.可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100gSb存在不干扰。,（4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。,（5）锌粒应无砷,（6）砷斑不稳定，应立即观察,4.干扰及排除,（1）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加HNO3，使氧化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。,（2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将Fe3+还原为Fe2+。如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。,（3）具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。常用的有机破坏方法：,（4）本法适用于不含Sb或含Sb量小于100g的供试品。,碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查,（二）Ag-DDC法检查、含量测定Ch.P(2005)、USP（24）,对照法,砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。,用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。USP（24）用吡啶，Ch.P（2005）用三乙胺。,本法适用于含Sb量小于500g的供试品。,（三）白田道夫法Ch.P（2005）含Sb药物中砷盐的检查如葡萄糖酸锑钠,原理对照法,Q：古蔡氏法中，SnC12的作用有（）A.使As5+As3+B.除去H2SC.除去I2D.组成锌锡齐E.除去其它杂质,例：15适用于A.古蔡氏（Gutzeit）法B.二乙基二硫代氨基甲酸银法C.A和B均可D.A和B均不可1在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（）2使用的标准砷溶液为2m1（）3测定结果要与标准砷斑相比较（）4要测定吸收度（）5要用酸碱滴定法（）,例15用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法：A.先用硝酸或溴水氧化B.先加酸性氯化亚锑还原C.改用白田道夫法D.先加氰化钾掩蔽E.先加草酸生成沉淀1.硫化物（）2.亚硫酸盐（）3.硫代硫酸盐（）4.高铁盐（）5.锑盐（）,Q：葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（）APb2+标准液BSnCl2试液CKI试液DZnE醋酸铅棉花,Q：Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（）A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3的生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E催化加速生成AsH3,例15杂质检查中所用的酸是A.稀硝酸B.稀盐酸C.硝酸D.盐酸E.醋酸盐缓冲液1.氯化物检查法（）2.硫酸盐检查法（）3.铁盐检查法（）4.重金属检查法（）5.砷盐检查法（）,中国