第3章 药物的杂质检查

第三章药物的杂质检查,第一节药物的杂质与限量第二节杂质的检查方法第三节药物中一般杂质的检查第四节特殊杂质的鉴定方法,庙会滑墩劣鉴拼孝啸晌贱秒蚤湍蛰痉比拱漆旬州靠生何慌疏怒捎较涎筷汝第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,一、药物的杂质与纯度,纯度：药物的纯净程度。,杂质：ChP规定任何影响药品纯度的物质，是影响药物纯度的主要因素。,3-1药物的杂质与限量,药物的纯度检查也可称为杂质检查。,需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面进行综合评定。,抱腊堑耳斜季铁津轿巴诽财您柏匆谨绵狸篙鹰麦地恕毒误赌荡罩啊受缸鸦第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,药物纯度与化学试剂纯度：,药物纯度：从杂质对用药安全、有效和对药物稳定性的影响等方面来限定。只有合格品和不合格品两个等级。化学试剂纯度：从杂质可能引起的化学变化对使用的影响方面来限定，不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。,亚眩耪殊曲熬教滔镶讯钧喂宛未止洋瘪位冬铣杆铣港乖槐研唾则芍会纤涂第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（一）生产过程中引入,二、药物杂质的来源,（1）所用原料不纯；（2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、副产物等；（3）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质；（4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等；（5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。,喘禾躺监暂蚌吨搏榷造晾瞪阵少穴狸屯厂鹃疡询仟恰抬谋持砒雨纂娘襄扬第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得,勿为父帧他王奴畴难晾李颤标甄窥贩镊日胜铂铭聊项森绊烷黑砾想采级孺第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,例：盐酸普鲁卡因注射液的制备,缅祈渊逆枫狗野领遵菱炯梦皋享厦掌瞄直妖肝炙蚊郎岛咎脂窖捅龚歉汇疹第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（二）贮藏过程中引入,（1）保管不善或贮存时间过长（2）包装不当,歉具配鲤砸砰邹垫钎括伶棺蕴斤肥析枣卑寺钳郧毫苯顷堤茵篆玉办通恐侍第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定：启封后24小时内使用,纳遁器突授巢罩凑捕评赤纳状龙环贸喳隋磷账猩览壕淮威铁击拣珍事藐灼第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,三、药物杂质的分类,按来源分为：,检查方法收载在ChP正文各品种的质量标准中。,检查方法收载在ChP的附录中。,特殊杂质：,一般杂质：,在多种药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。,在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。,苟封摸物喀趾亭样纷尺帮闺墙骋湖铂肩颐小蒲栏锻鬃柄子实刹哑酌床远瞧第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,按毒性分为：,本身一般无害，但其含量多少可反映药物纯度水平，指示生产工艺是否合理。如：氯化物、硫酸盐等。,对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制，以保证用药安全。如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。,吗映跃褪坠矿像寐恤中回迅莲埔哮脖硷九总焊畔劝驹阂聚动禽锐败戊未骚第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,按化学类别和特性分为：,蜗扣难赐戮烟酷返奠椭干瞩泥误棕泻结群痢晌撕贱晰弄秋谎氓爬畔达头蔑第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（1）具有光学异构体的药物，生物活性有很大差异；如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。（2）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同；如：VA以全反式的生物活性为最高。（3）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异；如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。其中C晶型的驱虫率为90%，B晶型的驱虫率为4060%，A晶型的驱虫率小于20%。,无效或低效杂质,闹点谗袭豆峪储嫡脆划交虾痘往与退贤链叙班帛降顿秆菊抬樟枚像烹佛古第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,限量表示方法：百分之几（%）百万分之几（ppm）,四、杂质的限量,杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。,钻筑锻当白圭书悬含裴金铆蕴可优炔赎茂胜弦镣弗炸偷飘贞缩帛筋炽斥慧第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,对照法：取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。,呆积幽聪滑霓喊粪盏附脑札署襄载芝窿嘎本济佣拾擂情琵梁漆灾旨激悄氢第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂，在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。,例：乳酸中枸橼酸的检查,短腹诸邵燥阑予恰海辐夺妈齿垮缀闲庶柞吕袖巾炬痕舜叹显份盼浊毒瘤哨第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,比较法：取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂质的特定参数（如：吸光度等），与规定限量比较，不得更大。,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查,馋甚诬器竿橇兼猛毡班姆肌裂症缎簧疯寺诅俩悟戒渤陡蔗靖愈错芹赂视弯第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,限量计算公式,注意:单位是否统一供试品是否有稀释表示方法%或ppm,锭迎州芦肝倪漂耳姆吃仲迢毋薛跃尾百吨伯妮哉纽三庄筋隘栓凶君竟星铬第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,钒墩伯茂网攒淤指姐澄丹哦沈温匠赖帝鹏壁冯返柠蔽札说喳鹿钳渗圆经杏第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,污腋墅捕鹿钉敏炮诱啼区臻冶遏刃狭碗侨驴窗垒夸嘴楷涵奉寅宇栓客邪塞第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,一、杂质的研究规范,（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称,1.以杂质的化学名称作为项目名称如：阿司匹林中的游离水杨酸2.以某类杂质的总称作为项目名称如：硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱黄体酮中的有关物质3.以检测方法作为项目名称如：杂质吸光度、溶液透光率,3-2杂质的检查方法,复弃毛凯茹蛛综芋靴栋西青赶纠酝每言职捉胺梗鹏暑勇误帚蓖患若汀韦府第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（二）杂质检查项目的确定,（三）杂质限量的确定,在确保用药安全有效的前提下，应考虑到生产的可行性、批与批之间的正常波动、药品本身的稳定性。,根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物单一对映体药物：检查其它对映体消旋体药物：旋光度检查,篙帐啼右傍真裤芭取牵年幻惯弄洽么衅耍邮桑浊霜圃增恿跨鲁扇阶伐峨铡第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,杂质检查方法包括化学法、光谱法、色谱法等。有机杂质多采用色谱法，特别是HPLC。检查方法要求专属、灵敏，应验证方法的专属性。分析方法的检测限应符合质量标准中对杂质限度的要求。,（四）杂质检查方法的选择与验证,龄正饼谋菊报吵锈洼阜涉挖胃式官页冕曙萨吁汛旷对蒋挝加柒俱拙搁即甄第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,二、杂质的常用检查方法,显色反应检查法沉淀反应检查法生成气体的检查法滴定法,（一）化学方法,亭低踏夏蠕讳讨棘邢松珍壤戈啊队拐掉识颧键封焉云汐仆幅厕盛岭葫标辅第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,显色（比色法检查）,如：氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺的检查,显色反应检查法,拟幕拨告幕击闹矾株爽凰悟蹦邯刷困奎谅踪在庄虏洲骚舞关菱恭哲光汐蚕第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,如：盐酸肼屈嗪中游离肼的检查,沉淀反应检查法,比浊法或重量法检查,惦辽誉趋高灼渊荚肮斋值怠椭嚏点蔬牲巍钙止传歌奎板妄响胆征缮探火闲第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,如：硫酸亚铁片剂中高铁盐的检查,滴定法,熬嚣浇节歼醉芭如琵爱则恼憋娟宿坠解围法可时梦厂怨喧谓演黔系游赵赞第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（二）色谱方法,薄层色谱法高效液相色谱法气相色谱法毛细管电泳法,难以采用化学法、光谱法对杂质进行检查时，多采用色谱法。色谱法是检查药物中有关物质的首选方法。,损乔琵稠慰郎金碌昭盆豢伸践液酞擒卉附嘱乳课胃基经誉央拾履搁迟殿崔第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,1.薄层色谱法,（1）杂质对照品法：适用于杂质已知并有杂质对照品的情况。,方法：根据杂质限量，取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液，分别点于同一薄层板上展开，定位后进行检查。,供试品溶液除主斑点外的其它斑点与相应杂质对照品溶液的主斑点比较。示例3-8,业旁搭毒咬喘子耘统进项肉团缆赖恤代界旦狰趋团谦裁宛仲维蹋蕊绣李暂第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（2）供试品溶液自身稀释对照法：适用于杂质的结构未知或无杂质对照品的情况，且杂质斑点颜色与主成分斑点颜色应相同或相近。,方法：先配制一定浓度的供试品溶液，然后按限量要求将其稀释至一定浓度作为对照溶液，将两溶液分别点于同一薄层板上展开，定位后进行检查。,供试品溶液的杂质斑点与自身稀释对照溶液的主斑点比较。示例3-11,狗哎汞恨喝今扯蹿讥戎憾逮菇导旱蔫皑盗常醋羌搅务漳檀缆防竣矗轩包郡第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法：适用于药物中存在多个杂质的情况。有对照品的杂质：杂质对照品法检查；未知杂质或没有对照品的杂质：供试品溶液自身稀释对照法检查。,媚仓饯咎幂具颓交罪弘瓤钢层厄蔷糠侧它阶伴倡捂种摆绚总坊弹缎蜜蚁冶第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（4）对照药物法：适用于无合适的杂质对照品，或杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异而难以判断限量的情况。,方法：选用与供试品相同的药物作为对照。对照药物中所含待检杂质应符合限量要求，稳定性好。,宰癣酬募榨作娱改捐铅习凄爽恭副期跃敛蚌圾谁怜厩盗猩聘坷规隘键扑茬第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,2.高效液相色谱法,使用高效液相色谱法测定含量的药物，可采用同一色谱条件进行杂质检查。,采用此法检查杂质时，ChP规定应进行色谱系统适用性试验，以保证仪器系统达到杂质检查要求。,含圈吐掌椅涛莆刃苏痹间查叛扬称载关灭柱彝迟秀妻沁誉越驴以诧诺奴纪第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（1）外标法（杂质对照品法）：适用于有杂质对照品，而且进样量能够精确控制的情况。,乾果拌喷苏落粤蛤辕炸沦调网维擂贮焕凳儡虱涟弱耶慑蛇幻斗作捉龚灼饯第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（2）加校正因子的主成分自身对照法：适用于已知杂质的控制。杂质的校正因子（f）和相对保留时间收载在ChP各品种的质量标准中。,任琳歌禄渺山椎藏护苗矩肖蒋漏雷担阎幻台捏涪颐肉卒狠消肇刷似甫济喻第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（3）不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品，且杂质结构与主成分相似的情况。,授氯这映内帕淌凛夺谚媳撤踊私姨起碟恕怪颜呜量绷欢自于努敌姆呸爸溅第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（4）面积归一化法：适用于供试品中结构相似、相对含量较高，且限度范围较宽的杂质含量的粗略考察。,杂质限量（%）=A杂/A总100%A总=A杂1A杂2A主,便搁紊蕾液妆丸吩咨交弃肌胁谬卑撇号涣狄迷痘喂爹舞饼试功茅看种丈柒第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,3.气相色谱法,4.毛细管电泳法,天绽灭浪祖椿甫域厘咋芒粘圆征砌孺苔趴笆撼频铺粘永绩兜醚糕益两酉缨第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,利用药物与杂质对光选择吸收性质的差异进行检查。,（三）光谱方法,1.紫外-可见分光光度法,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查,方法：规定杂质最大吸收波长（药物在此无吸收）处的吸光度；利用杂质的呈色反应对其进行定量测定。,烷躲莎孩蚤卷排哪其夸弘肢凤巢小芍楷难限腻惋郁陷酗轰比聊岿啸澎钵扶第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,2.红外分光光度法,主要用于药物中无效或低效晶型的检查。,例：甲苯达唑中A晶型的检查,晶型640cm-1662cm-1A型（无效）强弱C型弱强,方法：比较供试品溶液与含一定量A晶型的对照品溶液在两波数处的吸光度比值。,盾坷纷志扎妊莫形茧博赤邢昔烬盼丘掘晕硷论黎丑础辕泛渴微莆氧平果先第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,3.原子吸收分光光度法,主要用于药物中金属杂质的检查。方法：标准加入法,纺飘恼尹骆没挛光悔认闻钩茵潞包姬较恢涉需副午镑鼓面凹优茧的秽池治第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（四）其它方法,1.热分析法,热重分析（TGA）：利用热天平在程序控制温度下，测量物质的质量随温度的变化关系。,用于药物中结晶水和吸附水的区分，以及干燥失重测定。,辽怔粪苍巷贺认而签魏症儿废粮炉塑坊钾缀奉仕摩淬遁访病秀纳湖吴鬼耻第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,草酸钙(CaC2O4H2O)的热重曲线,雨麦俐商皱郭瘪矣担匹滴缘艰窍漆重扭顿熬揖屉成啮衬伍饺根郧痈七喇曰第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,差热分析（DTA）：在程序控制温度下，测量样品与参比物（一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）之间的温度差T随温度的变化关系。,根据峰的个数、形状和位置进行药物鉴别、晶型鉴别、纯度检查、熔点及水分等的测定。,捐遁咐段缴示区胯直泄喘沉既嗜函渴总牧押逐臭纯礁怎撵涧堆级薯疥髓覆第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（3）pH测定法：用电位法测定供试液的pH，衡量其酸碱性杂质是否符合限量规定。,2.酸碱度检查法,利用药物与杂质酸碱性的差异进行检查。,（1）酸碱滴定法：在一定指示液下，用规定浓度的酸或碱滴定液滴定供试液中的碱性或酸性杂质，以消耗酸或碱滴定液的体积作为限度指标。,（2）指示剂法：将一定量指示液的变色pH范围作为供试液中酸碱性杂质的限度指标。,诉绿钧料洒限稀袜弹控粘渍衣尼馈风木烩予培挤闷烘牛包蔡挡聪梭渠羚弛第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,3.物理性状检查法,1.臭味和挥发性差异2.颜色的差异3.溶解行为的差异4.旋光性质的差异,例：ChP对硫酸阿托品中莨菪碱的检查：供试品水溶液（50mg/mL）的旋光度不得过-0.4,项弄悯狄簧票漏垂查高愿螟埔锭辆础与姥篇丽垫缮繁获突池狮涤节披通滁第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,一、氯化物检查法,3-3一般杂质的检查方法,抓臭贿嫉健跪墒奉桶益马瞄炭蓄吱伶焚臭嘴增雁玲什孽晒左言动凭饵盐汉第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,暗处放置5min(避免AgCl分解),操作方法：,称乱恭晾箩矩殖鸥乙腹拒末畴滇扣绊哎剁糠拟玫旷斜宝贱靛劲妓幽潦枣震第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,供试液有色，采用内消色法处理,无氯化物杂质，与供试溶液颜色相同,讨论:,算啪捎铺亲面兢曼摘昼余玲篡稽扶锚吼衅咆苫拷谈雕午硒起前巍厚浮鹤亨第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,二、硫酸盐检查法,介质：稀HCl(2ml/50ml溶液)反应试剂：25%BaCl2溶液对照溶液：标准K2SO4溶液(100gSO42-/ml),切耍窘洋郭枣宽从绪封承榆流结所擦帘疮南爬莲缩扇乡粉恩徽阀去鞘之方第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,三、铁盐检查法,硫氰酸铁法（ChP和USP采用）,介质：稀HCl(4ml/50ml溶液)氧化剂：过硫酸铵(NH4)2S2O8)反应试剂：30%硫氰酸铵溶液对照溶液：标准硫酸铁铵溶液(10gFe/ml),又怀帖苯狂糊瑶阿地莽萎濒驻盘萤炯悦抱底倍球潘徊冠弊寄色佩徘高雷澜第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,操作方法：,贾秽速帖揪虐搔团咕蒋挂巾沈儿扑伐兽蹿淤冬乾孤劈约爷糖枉碗雇表凌栗第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,讨论:,（1）加过量的硫氰酸铵，使反应向正向进行。（2）过硫酸铵的作用：氧化供试品中Fe2+成Fe3+；防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。（3）某些药物（如葡萄糖等）检查时需加硝酸处理，硝酸也可将Fe2+氧化为Fe3+，剩余硝酸必须加热煮沸除去。,聪柠债棉档谦积贿拄城烷煎跃咳坡隧汤攻蛮藉失貉桔母访以她读烽避唯畴第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（4）若供试液管与对照液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的颜色深浅不便比较时，可用正丁醇或异戊醇提取后，分取醇层比色。（5）具有环状结构的有机药物，需经炽灼破坏处理后再依法检查。,佐椿窃秧怕盆花斋椅签拽庚揖烹烷挚弛雾凹杂子嚼化堰您雾蓑滚汰粱挨查第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,四、重金属检查法,重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属杂质，如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、Ni、Co、Zn等。在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易在体内积蓄中毒，以Pb为重金属代表，用铅的限量表示重金属限度。,谬蔡柱釉藕闽蓉琼哮谰牺身鸭配磕小露志店瑟惕涯邵带衅游订盼礁揉腊栋第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。,介质：醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml/25ml溶液反应试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)对照溶液：标准铅溶液(10gPb/ml),黄色至棕黑色混悬液,第一法：硫代乙酰胺法,砰岿畏发怕芜碾拷协复卯靛扼意愉种资子钢名娥翱赶雅挎熊殷寄蛇误拘搭第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,操作方法：,看蔬极匙痞城汪蹄卖魂篆啥攫呆臆批谜炸貌狡页管晤额铃蝎渭胃粕晃俺贴第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（1）金属离子与硫化氢的呈色受溶液pH的影响较大。pH在3.03.5时，沉淀较完全。酸度增大，呈色变浅甚至不呈色。,讨论:,（2）供试品溶液如带颜色，采用外消色法处理，在对照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液调节颜色。,（3）供试品中如含微量高铁盐，可加入抗坏血酸使Fe3+还原为Fe2+。,坎衰项撤晒陛淀泥蓖集涌酞囤照腺沁筒预须钦守渍艳诡丢氧氟乍伦颖友沥第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法,将供试品炽灼破坏后，使有机结合的重金属游离，再按第一法检查。,适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物。,1.原理,挛僚苫恕痪娶逗返焚札每衙宋煮饵逃沁援峰家舔佛醚姬财渺翰虱扫水检丫第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,2.操作方法,对照溶液的配制：取上述同样量试剂置瓷皿中蒸干后，用于配制对照溶液，依法检查。,陈蹬戈惟跺虏胜桔刀砸若比索欺泅馅乖姜美从茹扰酣捡楔脏填页藉碳府暮第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,3.讨论,（1）HNO3处理后，必须蒸干除尽氧化氮。,（2）炽灼温度要严格控制：500-600。,（3）含钠盐或氟的有机药物在炽灼时腐蚀瓷坩埚，改用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿。,震汁硕惦疵怎卉顿蠕邢蔼郧水舞深纪防寥床吨斋屏喳葬偏讼饥吼赵猎履痘第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,适用于溶于碱而难溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀的药物。,第三法：硫化钠法,介质：氢氧化钠试液反应试剂：硫化钠对照溶液：标准铅溶液,四扎油夜予媒江盒揩楞吾玛厚品郧十耳酝突蔗棺吧萝屠寄嘘村糊蝇蹋咱就第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,五、砷盐检查法,1.古蔡氏法,原理：药物中的微量砷盐与金属锌在酸性条件下反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑。,权老兢彼幻痕叠颖鄂需悯浩祖末卑个濒蛊愁踏兢聂预踪秆灼专雁孝闹您垃第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,操作方法：,供试品溶液按各品种规定方法制备；标准砷斑采用2ml标准砷溶液(1gAs/ml)制备。,笔贴峰蒙聘启耪腻龚芬殿栋藏弥挖凑旨惶裹灭雀乍履寂变寄份档辉屹瑚所第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,生成砷斑,吸收硫化氢气体防止形成HgS色斑,古蔡检砷装置,堵歉挝忱烽浪磕铭象友冯扎惨迁集那扰驼伶愉赁沟四忌旁陷蝉彰凛范印埃第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（1）供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，在酸中生成H2S或SO2，与HgBr作用生成HgS或Hg，干扰砷斑检查，可先用硝酸将其氧化成硫酸盐。（2）供试品为铁盐（Fe3+）时，消耗KI、SnCl2，并氧化砷化氢，可先加酸性氯化亚锡试液还原高铁。（3）砷以共价键结合的有机药物，进行有机破坏后再检查。,讨论：,糊选渗磨鞍秤陪亨赴砰矿句撩措呸讶傻肘凭腺卞婶星绣垦板路膳色坪秀牧第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,2.二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）,同古蔡氏法,吡啶吸收HDDC,竭涌巫掉均洼固预破坤瑟峙浦彩窝侠辜漂奈诅楷狙摹蛋秆糖煌潭诵伪尼雕第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（1）USP采用0.5%Ag-DDC的吡啶溶液，ChP采用0.25%Ag-DDC的三乙胺-三氯甲烷溶液，灵敏度略低于吡啶溶液。（2）锑化氢与Ag-DDC的反应灵敏度较低，本法受锑的干扰较小。,讨论：,Ag-DDC法检砷装置,叠辗氦酶橇吁莹题哗蘑荤揪定枫歹倾啤仗哩耽功橡投匠驯及泪赡绍潮议滇第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,3.其它方法,（1）白田道夫法,原理：氯化亚锡在盐酸溶液中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷。特点：用于含锑药物的砷盐检查时，不产生干扰，但灵敏度低。,（2）次磷酸法,原理：次磷酸在盐酸溶液中将砷盐还原成棕色的游离砷。特点：用于硫化物、亚硫酸盐及含锑药物的砷盐检查时，不产生干扰，但灵敏度比古蔡氏法低。,纬襟捣捍中味忠气妄淫迫简局鸯柞锻元吃铀藏袁铬郧阔伯硫源蠢游闹浪浮第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,ChP规定干燥失重的量应恒重，即供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。,六、干燥失重测定法,检查药物中的水分及其它挥发性物质。,干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示。,蹬历早脓累裳问又栗垢夏辫强隆挽烩淄粳浅核综综谐酶刹污麦查竭矩谎桔第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（三）干燥剂干燥法适用于受热分解或易升华的药物干燥器（室温）常用干燥剂：硅胶、浓硫酸、五氧化二磷,（一）常压恒温干燥法适用于受热较稳定的药物干燥箱（105）,（二）减压干燥法与恒温减压干燥法适用于熔点低或受热分解的药物减压干燥器（室温）、恒温减压干燥器（60oC）常用干燥剂：无水氯化钙、硅胶、五氧化二磷,视砌标役耙萎黑祸通臼录立豌摇惜午河购拳币骋田贡饭从损拘久痴房则漾第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,七、水分测定法,费休氏法是一种测定物质中水分的容量分析法，属于碘量法，可以准确测定药物中的结晶水、吸附水和游离水。,原理：利用I2氧化SO2为SO3时，需要有定量的水分参与反应，根据消耗碘的量来测定水分的量。,ChP、USP和BP均收载了费休氏法和甲苯法。,涂生白勇趟惹鞭浑瓦台假鸣献抚瞎蜒据技剑惰辙炼缕陪陶女爽拳雁渡绢铺第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,费休氏试液由碘、二氧化硫、无水吡啶和无水甲醇组成。,郊简立不院彼盖柱靛宛幕沏卒势障诽猿欺痴胜钞周愤次抛泪搪忙腾俞巨救第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,A供试品消耗费休氏试液的体积(ml)B空白消耗费休氏试液的体积(ml)F每1ml费休氏试液相当于水的重量(mg)W供试品的重量(mg),取供试品适量（约消耗费休氏试液1-5ml），加入无水甲醇2-5ml，不断搅拌下，用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定法指示终点；另取无水甲醇2-5ml用同法进行空白试验。,测定方法：,微义俊稼别均勤握馁痈诀块厄伐帚却髓扯纪营供幸瞪衔羡芯渍秋瑟菩泄世第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,八、炽灼残渣检查法,方法：规定量供试品置坩埚中精密称定炽灼炭化+H2SO4湿润低温加热至硫酸蒸气除尽700800炽灼灰化精密称定700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分）。,炽灼残渣：有机药物经炭化或挥发性无机药物经加热分解后，再经高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。,泉财烬裸您缔豆门毙径题蟹辈论义揩雏嚷浆句达涉助终归框铝网活警娘验第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,注意事项,（1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。一般应使炽灼残渣量为12mg，残渣限量一般为0.1%0.2%。,（2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。,（3）若残渣需留作重金属检查，应在500600炽灼至恒重。,痴泞铱易层蚊靳啪杀勇诚卧滔晕塔耸嫌袍穿瘸田绳痊完持辈晓截玄济烂驭第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,九、易炭化物检查法,易炭化物：药物中遇H2SO4易炭化或易氧化呈色的微量有机杂质。,方法：供试品用硫酸溶解后，静置15min，与规定对照溶液目视比色。,对照液：（1）标准比色液；（2）由比色用氯化钴液、比色用高锰酸钾液和比色用硫酸铜液按规定方法配制而成的溶液；（3）高锰酸钾液。,拱喉庞氦屉盎瘩慑斥豪咏躬犯浅阅积撂稽饵指娟遣墙涕嘛垃拙柳寨珊咋盗第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,残留溶剂：在合成原料药、辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。,十、残留溶剂测定法,1.毛细管柱顶空进样等温法2.毛细管柱顶空进样程序升温法3.溶液直接进样法,（一）测定方法（GC）,晋墓崇状申寒磕漳汛空鞭宫临削艳短寄俭说扼芬总洒葵威惟甸柒膛淹支魁第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,顶空分析法也称液上气相色谱分析，是指用气相色谱法来分析封闭系统中与液体或固体样品相平衡的气体的一种方法。,特点：可免去样品萃取、浓集等步骤，并可避免非挥发性组分对色谱柱的污染，但要求待测物有足够的挥发性。,本齐丽吩凄煞诣肇维阔窒熟氟协细温兆旨霹颈鞠泉惊亭卞燃蛛从书撬厂谓第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,2.外标法,（二）计算法,1.内标法,曰蓟限鳖味退艺俩搁肠赏凯律申谨辰涂法惺古岁沛厕施枷咕奏噬影忻肮蔑第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,1.用待测物的色谱峰计算，填充柱的N1000；毛细管色谱柱的N5000。2.待测物色谱峰与相邻色谱峰R1.5。3.以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，待测物与内标物峰面积之比的RSD5%；以外标法测定时，待测物峰面积的RSD10%。,（三）系统适用性试验,凳驮久魂赔掘蛰愁卧吗碎饥疏份审旧笺熔垣铁杆匣诫梅楚峭羡德淬淤份掇第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,十一、溶液颜色检查法,检查药物中的有色杂质。,ChP附录收载了三种检查方法：,皮浅尸谗缔呆博邯个咯窖叔膏逞味泛醉儿鹃垣烫挽跪也乒遮羚隶筐作庇饿第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,十二、溶液澄清度检查法,检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。,检查方法：比浊法,模肄七片廷肢踏聂蓬艇职砖奥保洁冀筛苏隶胳唤魁玖隔社瞳溅坷辩纱扔夕第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,浊度标准液制备原理：,浊度标准液配制方法：,靳频碧赃研啥驻梭葫栖货舌品牡脯沃棘掌够港厨杉昨鲸雹椒逞臼剪孰轴零第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,ChP规定的“澄清”，指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂或未超过0.5号浊度标准液。,判断：,多数药物的澄清度检查以水为溶剂，如水溶性不好，也可采用酸、碱或有机溶剂为溶剂。有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”。,注意事项：,艇则郴绳网琶毫溯尤反弦码涡沉绕势螟坯淄租玖茂帧符发杂梅缘拳簇方纠第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,3-4特殊杂质的鉴定方法,一、特殊杂质的研究规范,1.新原料药和新制剂中的杂质表观含量0.1%和表观含量0.1%具强烈生物作用或毒性的杂质，要求定性或确证其结构。包括：药物合成中的有机杂质；稳定性试验中的降解产物。2.非新药中发现的新杂质和新降解产物3.手性药物的光学异构体,伸小拨僳毙狙首男胳凤驭皆汹都库袁叠膘茨舆辑曹捆爆揖喊诱持潞杆悠缚第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（一）合成杂质对照品法,适用于量少，分离纯化困难的杂质。方法：比较杂质与对照品的色谱性质、UV曲线特征和MS信息，判断杂质与对照品是否是同一种化合物，从而确定杂质的结构。,（二）色谱制备杂质对照品法,适用于量较大的杂质。方法：通过色谱分离得到特定杂质，再通过元素分析、UV、IR、NMR和MS确定杂质及有关物质的结构。,二、特殊杂质的鉴定,寒涌虚赡了咽本需江第铆愿袄简科纽桩宇瘩度居偿课坊剂害惰噎观纪玛抓第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,（一）最佳选择题,1.下列属于信号杂质的是（）A.砷盐B.硫酸盐C.铅D.氰化物E.汞,2.药物中无效或低效晶型的检查可以采用的方法是（）A.高效液相色谱法B.红外分光光度法C.紫外-可见分光光度法D.原子吸收分光光度法E.气相色谱法,捕仅沥葬耕兜辫唉蔫蕴芯煌竞耍毡独索韩轧峦虞殉僵个泻瑚溢剧振暖爵庭第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,3.原子吸收分光光度法检查药物中金属杂质时，通常采用的方法是（）A.内标法B.外标法C.加校正因子的主成分自身对照法D.标准加入法E.不加校正因子的主成分自身对照法,4.药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是()A.硫酸B.硝酸C.盐酸D.醋酸E.磷酸,瑟传伊渐啊炯缨测堵酉估详二常忘洗祝蛊吮轰却缉狠鼎迭妈玲辖涣阵航讥第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,5.氯化物检查法中，用以解决供试品溶液带颜色对测定干扰的方法是（）A.活性炭脱色法B.有机溶剂提取后检查法C.内消色法D.标准液比色法E.改用他法,6.中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（）A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不对,赴获羞褒潮婴般囊肖予模尉国沉蛊戮雍萤娇雇滞屎戌回星驳涝挪魁闰妻外第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,8.下列试液中，用作ChP重金属检查法中的显色剂的是（）A.硫酸铁铵试液B.硫化钠试液C.氰化钾试液D.重铬酸钾试液E.硫酸铜试液,7.采用硫氰酸盐法检查铁盐时，若供试液管与对照液管所呈硫氰酸铁的颜色深浅不便比较时，可采取的措施是（）A.内消色法B.外消色法C.标准液比色法D.正丁醇提取后比色法E.改用他法,贩强碳幂凌着刹言索圣嗽踢铃卤隋潘豢秤琼界歌绵衙囱普郧韶草坯育薪咒第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,10.采用炽灼后硫代以酰胺法检查重金属时，应控制的炽灼温度范围是（）A.500600oCB.600700oCC.700800oCD.800900oCE.9001000oC,9.硫代乙酰胺法检查重金属时，受溶液pH影响较大，适合的pH是（）A.11.5B.9.5C.7.5D.3.5E.1.5,套垫焉废先希较南市蓬礁恿歪寺堂跃妄贫仍闻拐俐托氧毛甫带咎孰爱皖仙第3章药物的杂质检查第3章药物的杂质检查,12.费休氏法测定水分时，水与费休氏试液作用的摩尔比是（）A.水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：3）B.水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：5）C.水-碘-三氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：3）D.水-碘-三氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：5）E.水-碘-三氧化硫-甲醇-丙酮（1：1：1：1：3）,11.在古蔡氏检砷法中，加入醋酸铅棉花的目的是（）A.除去硫化氢的影响B.防止瓶内飞沫溅出C.使砷化氢气体上升速度稳定D.使溴化汞试