肿瘤标志物检测

深圳洪梅医院肿瘤标志物改善肿瘤患者的管理,贺佳贝2012-09-18,Contents,肿瘤标志物基础知识肿瘤标志物项目简介肿瘤标志物合理应用,Contents,肿瘤标志物基础知识肿瘤标志物项目简介肿瘤标志物合理应用,肿瘤定义和病因,肿瘤：在各种致癌因素作用下，体内正常的细胞在基因水平上发生改变，导致机体失去了对其生长的调控，发生异常增生而形成的新生物根据肿瘤对机体的危害程度分为：良性肿瘤恶性肿瘤肿瘤发生的原因：内因: 遗传因素、内分泌和免疫缺陷外因：物理/化学/生物致癌物，吸烟,From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.,肿瘤流行病学,From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.,肿瘤流行病学男性死亡率,From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.,肿瘤流行病学女性死亡率,病理,影像学,实验室检查,肿瘤的诊断,临床常用的肿瘤标志物,Contents,肿瘤标志物基础知识肿瘤标志物项目简介肿瘤标志物合理应用,早期发现,辅助诊断,治疗选择,治疗监测预后,血清肿瘤标志物IHC 和 FISH 检测,早期诊断和合理治疗方案的选择有效的治疗预后评估,风险评估,CYFRA/NSEProGRPCA15-3CA19-9CA72-4PSA/free PSAIHC andFISH testingcobas BRAF V600 mutation test,罗氏 全球肿瘤领域的领先者血清肿瘤标志物在肿瘤管理中发挥重要作用,HerceptinAvastinMabTheraXelodaTarceva,page 11 2011 Roche,AFP HCG PSA/free PSA TG Calcitonin,CA 125/HE4BRCA mutationK-Ras.,肿瘤标志物的合理应用理想的肿瘤标志物,Cut-off,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,page 12 2012 Roche,肿瘤标志物的合理应用现有的肿瘤标志物敏感性和特异性有限,page 13 2011 Roche,假阳性和假阴性结果是由于cut-off值的设定引起：特异性高，则敏感性低，反之则亦然,Cut-off,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,肿瘤标志物的合理应用现有的肿瘤标志物敏感性和特异性有限,Cut-off,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,高特异性 避免假阳性的出现，但 更多的假阴性患者,肿瘤标志物的合理应用现有的肿瘤标志物敏感性和特异性有限,Cut-off,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,高敏感性所有患病人群均被检测，但 更多的假阳性结果,肿瘤标志物的合理应用肿瘤标志物现状,page 16 2011 Roche,良性疾病人群,合理的cut-off值的确定，需要来自健康人群，良性和恶性疾病人群的不同样本信息综合衡量,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,Cut-off,甲胎蛋白-AFP肝癌首选肿瘤标志物,胎儿发育期由卵黄囊和肝细胞合成的糖蛋白， 发生于妊娠12个周，出生后下降 几个月-1年内 降至正常水平临床意义：原发肝癌 70-95% AFP400ng/ml病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤伴肝转移者AFP可升高，但升高水平不及原发性肝癌患者非精原胚胎细胞肿瘤晚期患者的AFP水平显著增高妇女血清AFP升高提示胎儿脊柱断裂、无脑症或多胎，AFP水平较低（结合孕妇年龄）提示未出生的婴儿有Downs综合症的危险性,癌胚抗原-CEA结直肠癌首选肿瘤标志物,CEA 是一种单体糖蛋白，CEA主要来源于胎儿的胃肠和血 液，正常成人的血液中很难检测出CEA 。临床意义：CEA作用广谱，消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、泌尿系肿瘤有不同程度的升高，主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访与肿瘤的分期相关，分期越晚CEA水平越高肿瘤的体积越大，CEA水平越高发生远处转移的患者，CEA水平越高腺癌最敏感，其次是鳞癌和低分化癌正常人吸烟者CEA升高肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,CEA的优势与局限性结直肠癌首选的肿瘤标志物,优势： CEA是对结直肠癌的预后评估、术后监测和疗效评估的首选指标，配合隐血检查，可对50岁以上无临床症状高危人群进行筛查 局限性： 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 CEA组织特异性不高,CA125卵巢癌首选肿瘤标志物,CA125 是高分子量（200 000D）的糖蛋白存在于胎儿的体腔上皮来源的组织中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人输卵管、子宫内膜和子宫颈内膜均有表达临床意义：卵巢癌血清CA125升高，诊断的灵敏度为79%（特异性82%）治疗有效的患者CA125下降，复发CA125升高先于临床症状的出现，CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、肺癌、 乳腺癌等（广谱）良性妇科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但阳性率 较低早期妊娠，CA125也有升高,CA19-9胰腺癌首选肿瘤标志物,是分子量10，000道尔顿的糖脂，胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织表达，成年人肺、肝脏、胰腺等组织也有低浓度的表达检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，监测病情变化和复发临床意义：胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标胃癌的阳性率 50%， 结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65%其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等,CA15-3乳腺癌首选肿瘤标志物,分子量为400KD的上皮粘蛋白，主要来源于腺体细胞临床意义：乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3适用于乳腺癌的辅助诊断，连续检测可用于II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断，转移性乳腺癌的疗效监测其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如肺癌、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤等肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%某些子宫内膜癌患者的CA15-3升高，提示预后不佳，特别是血清CA15-3和CA125同时增高,CA72-4胃癌首选肿瘤标志物,发现于1981年，高分子量的粘蛋白参考值：20%,page 39 2012 Roche,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断诊断 鉴别诊断治疗的监测随访 早期发现肿瘤复发和转移预后,page 40 2011 Roche,肿瘤标志物的合理应用 4) 肿瘤标志物用于随访和早期发现转移,Stieber et al, Tumor markers in metastatic breast cancer: High tumor specificity within the reference range. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement): 1055,page 41 2012 Roche,cut-off“,患者A健康人和良性疾病,患者B随访确认恶性疾病,个体基线水平,进展即使升高仍在参考值范围之内,肿瘤标志物的合理应用 4) 肿瘤的随访和早期发现转移 肿瘤标志物的联合应用举例,CA15-3联合CEA用于乳腺癌的监测,Graph according to Molina et al., Clinical value of tumor markers, Roche 2011,page 42 2012 Roche,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断诊断 鉴别诊断治疗的监测随访 早期发现肿瘤复发和转移预后,page 43 2011 Roche,肿瘤标志物的联合应用 5)肿瘤的预后评估 CEA,提示无疾病复发时间肿瘤定位 肿瘤分期肿瘤分级术后肿瘤标志物 高水平提示肿瘤分期较晚预后不良,Graph according to Molina et al., Clinical value of tumor markers, Roche 2011,page 44 2012 Roche,肿瘤标志物的合理应用关键信息,对于个体而言，肿瘤标志物正常并不能排除肿瘤手术或治疗有效的患者，肿瘤标志物水平下降至患者的基线水平随访阶段，个体的基线水平和肿瘤标志物升高的速度是肿瘤标志物动态监测的基础依据,通过合理的应用和准确的结果解释，肿瘤标志物成为肿瘤诊断的有效工具!,page 45 2011 Roche,学术组织ASCO, NACB, EGTM,ASCO: American Society of Clinical Oncology 美国临床肿瘤协会NACB: The National Academy of Clinical Biochemistryof the American Association of Clinical Chemistry 美国临床生化协会EGTM: European Group on Tumor Markers (EGTM) 欧洲肿瘤标志物专家组,page 46 2011 Roche,肿瘤标志物临床实践指南ASCO,乳腺癌指南推荐：CA15-3，CEA，BR27.29，雌激素受体，孕激素受体，EGFR-2，尿激酶纤溶酶原激活物，纤溶酶原激活抑制物1和某些多种基因表达产物胃肠肿瘤结直肠癌：CEA 转移性结直肠癌全身治疗疗效的监测指标 术前：辅助临床分期，选择合理的手术治疗方案术后：分期为II期和III期的患者，每三个月检查一次，至少随访3年胰腺癌：CA 19-9：局部晚期或转移性胰腺癌治疗有效的患者，每1-3个月检查一次连续动态监测，CA19-9持续升高提示肿瘤进展,page 47 2011 Roche,肿瘤标志物临床实践指南NACB,不同的肿瘤类型采用不同的肿瘤标志物联合检测,page 48 2012 Roche,肿瘤标志物临床实践指南EGTM 肿瘤标志物是改善肿瘤管理的有效工具,肿瘤的早期诊断良性和恶性肿瘤的鉴别诊断肿瘤的随访肿瘤治疗的监测肿瘤的预后评估,page 49 2011 Roche,肿瘤标志物临床实践指南中国版前列腺癌,用于前列腺癌的筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测采血注意事项：采血应在对前列腺进行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后，以及前列腺的炎症消退之后进行标本保存注意事项：血标本采集后应在3 h内离心，放置24 h内进行检测的标本需冷藏保存，尤其对于游离PSA(free PSA，fPSA)，它较总PSA更加不稳定。超过24 h的标本需冷冻保存(至少一20，最好一30以下)。长期保存的标本需储存于-70 以下年龄相关的参考值：不推荐使用年龄相关的参考值tPSA轻微升高当tPSA处于（4-10ug/L)且直肠指诊阴性时，推荐使用%fPSA检测来确定是否进行活检，明确诊断其他肿瘤标志物：新的标志物如hk2、IGF-1、IGFBP-3、PAC3、AMACR、GST-Pi、PTEN、CDKN1B和PSCA等不推荐常规临床实践,肿瘤标志物临床实践指南中国版结直肠癌,结肠癌全球第三位常见的恶性肿瘤，CEA是其首选的标志物建议一不推荐对无症状普通人群使用CEA进行结直肠癌的筛查50岁以上人群应进行筛查建议二术前CEA的水平联合其他因素可用于手术方案的选择，CEA水平升高的患者需评估是否存在远处转移，不建议根据术前CEA的书评选择辅助化疗方案建议三临床分期II期和III期的结直肠癌术后每3个月随访1次，持续3年进展期患者定期监测CEA，排除假阳性性升高，CEA的升高（30%) 提示疾病进展建议四CA199、CA242和TIMP可以作为CEA的补充标志物，不建议常规检测建议五不推荐基因突变检测（胸苷酸合酶、MSI、uPA/PAI-1和P53）作为预后和疗效检测的常规项目家族性腺瘤性息肉病的患者APC基因检测有助于确认诊断,肿瘤标志物临床实践指南中国版乳腺癌,全球范围内女性发病率最高的肿瘤，血清TM的应用可以改善患者的管理激素受体：所有的患者均应接受ER和PR的检测，决定患者的治疗方案与肿瘤的分级、分期和淋巴结转移用于乳腺癌预后的评估HER-2检测决定后续是否选择曲妥珠单抗治疗uPA和PAI-1检测判断淋巴结阴性的乳腺癌全身化疗是否有益BRCA1和BRCA2基因突变检测阳性的的乳腺癌和卵巢癌高风险家族女性应25-30岁开始乳腺癌和卵巢癌的筛查血清学标志物CA153与影像学检查结合，用于进展期乳腺癌化疗的疗效评估，该标志物持续升高可能提示疾病恶化CEA属于CA153的补充标志物,肿瘤标志物临床实践指南中国版肝癌,中国为肝癌的高发区，主要与HBV的感染密切相关筛查建议对于肝细胞癌的高危人群进行每6个月一次的AFP和腹部超声检查高危人群包括：乙型肝炎或酒精性肝硬化自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、仅1一抗胰蛋白酶缺乏HBV活动复制者、HBV DNA高拷贝数者具有肝细胞癌家族史者、男性大于40岁或女性大于50岁HBV表面抗原阳性的活动性慢性乙型肝炎患者、任何原因引起的肝硬化,肿瘤标志物临床实践指南中国版肝癌,肝癌诊断持续进行性增高的血清AFP浓度和肝脏超声检查阳性有助于肝细胞癌的早期诊断和进一步治疗超声检查到小于1 cm的瘤灶者须每3个月随访1次超声检查肝硬化且超声检查到12 cm的瘤灶者，须采用两种不同的显像方式进行检查(如CT和MRI)，