神经病理性疼痛治疗药物KA-G.ppt

神经病理性疼痛治疗药物,疼痛的定义,1994年国际疼痛研究协会(IASP)定义：疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验,MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.,是患者个人体验，看不见，摸不着，易误诊，可应用量表评估,疼痛的分类,急性疼痛,慢性疼痛,疼痛持续时间,伤害感受性疼痛,神经病理性疼痛,病理生理学角度,神经病理性疼痛来自外周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛,周围性神经病理性疼痛周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛,中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛,MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.,IASP定义:神经病理性疼痛,PfizerInternalUse,5,如：周围性带状疱疹后神经痛三叉神经痛糖尿病周围神经痛术后神经病变创伤后神经病变中枢性卒中后神经痛疼痛的描述2灼烧感麻刺感对针刺觉或温度觉的超敏反应,如：腰背神经根病所致疼痛颈神经根病癌痛腕管综合征,神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛1(中枢和外周神经系统),神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存,组织损伤所致的疼痛(肌肉骨骼,皮肤或内脏)2,神经病理性疼痛,伤害感受性疼痛,混合性疼痛,如：炎性疼痛骨折后肢体疼痛骨关节炎的关节痛术后内脏痛疼痛的描述2锐痛搏动样跳痛,InternationalAssociationfortheStudyofPain.IASPPainTerminology.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999.;11-57,疼痛表现形式复杂多样,神经病理性疼痛表现多样，危害大,NeP患者连很难享受到正常生活,Meyer-RosbergK,etal.EurJPain2001(5)4:391-403,患者生活质量远低于一般人群,*SF-36健康调查量表：评估8种健康状况，分数越高状态越好,BergerA,etal.JPain2004(5)3:143-149,高昂的医疗费用,$17,355,$5,715,*,*P70%的患者仍存在中重度痛,26.5%,26.5%,46%,1%,中度,重度,不清楚,轻度,选取385位PHN老年患者进行问卷调查32项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常活动的影响，健康相关的生命质量，调查患者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗的满意程度等内容患者自己记录其在过去数个星期内的平均日常疼痛程度在使用处方药期间，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在过去一周内平均为中重度痛结果表明PHN患者并未得到有效治疗,临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同，并非NeP治疗的理想选择,阿片类药物,非甾体抗炎药(NSAIDs),神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1；阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应2；阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。,神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感；众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物；目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。,徐建国，医师报.2009(20)WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80StephenC.Allen.Oncology2008(74)7682MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004,WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.,病因学,病理生理学,症状,综合征,神经病理性疼痛机制,DworkinRH.ClinJPain2002;18(6):343-349RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999;11-57,与神经病理性疼痛相关的神经纤维,神经病理性疼痛的潜在机制,AttalN,BouhassiraD.ActaNeurolScandSuppl1999;173:12-24WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964Roberts,etal.InCaseyKL(Ed).Painandcentralnervoussystemdisease.1991,中枢机制,细胞膜兴奋性增高异位放电外周敏化,细胞膜兴奋性增高异位放电上扬现象(Windup)中枢敏化去神经超敏现象正常抑制作用缺失,外周机制,NICEclinicalguideline96.DevelopbythecenterclinicalpracticeatNICEAttalN,etal.EurJNeurol.2010(17)9:1113-e88DworkinRH,etal.MayoClinProc.2010(85)3:S3-14MoulinDel,elat.PainResManag.2007(12)1:13-21,指南推荐的神经病理性疼痛一线用药,普瑞巴林的理化性质,具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点不激活GABA受体右侧链与靶点结合发挥药理作用,普瑞巴林S-(+)-3-异丁基GABA,Dataonfile,PfizerIncSilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298,H3N,O,(S),O,GeeNS,etal.JBiolChem1996(271)10:5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002(42)2:229-236FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141DooleyDJ,etal.Synapse2002(45)3:171-190ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999(34)1:1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997(38)8:35,普瑞巴林的药理活性,与电压门控钙通道的2-亚单位结合减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流与2-结合后，使兴奋性神经递质的释放减少如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用,普瑞巴林的药理作用,TaylorCP.In:LevyRH,etal(Eds).AntiepilepticDrugs.4thEd.1995;829-841Vartanianetal.SocNeurosciAbstr2003;31:603.3BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY,USA,激活GABAA或GABAB受体会代谢成GABA是GABA激动剂或拮抗剂影响GABA的再摄取和降解,影响GABA在脑内的浓度阻断钙通道或影响心血管功能与其他38个受体位点结合或在其它止痛药、抗焦虑药或抗惊厥药的作用位点上影响其功能,普瑞巴林,不,不,普瑞巴林可影响谷氨酸释放,ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196.,*,0,50,100,150,200,3H谷氨酸释放(%基态),对照物,P物质,普瑞巴林+P物质,*P0.05vs基态,普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响,普瑞巴林可影响P物质释放,普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态,0,2,4,6,8,10,12,14,16,P物质(%总体/分),0.00,0.25,0.50,0.75,同侧CFA注射,10M普瑞巴林,0.00,0.25,0.50,0.75,0,2,4,6,8,10,12,14,16,FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141,辣椒碱,辣椒碱+普瑞巴林,时间(分),时间(分),P物质(%总体/分),普瑞巴林药物活性基础,在位置217(R217A)上精氨酸突变为丙氨酸能改变a2-d亚基的构象R217A突变小鼠其他方面无异常R217A突变小鼠:普瑞巴林与a2-d亚基结合亲和力降低普瑞巴林在突变小鼠的药理活性显著减弱或消失结论:与a2-d亚基结合是普瑞巴林发挥药理活性的基础,FieldMJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA2006;103(46):17537-17542.,a2-d蛋白的生理功能,电压门控钙通道的附属亚基增强通道功能调整通道(增强灭活)其它未知功能,Arikkath,JCampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307,细胞外,细胞内,2,普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合,ArikkathJ,CampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307,普瑞巴林结合位点,细胞外,细胞内,脂质双分子层,2,VGCC被传送到背角的神经末梢,IncreasednumbersofVGCC,IncreasedCalciuminflux,IncreasedNeuronalExcitabilityINCREASEDPAINSENSITIVITY,普瑞巴林和a-2-d结合，抑制VGCC的传送,X,X,BaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008,神经病理性疼痛中a-2-d和钙离子的关联,神经损伤,损伤导致VGCC增多,普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用,兴奋性增高使普瑞巴林的各效应增强,止痛、抗焦虑、抗惊厥作用,调控电压门控钙离子通道,调节兴奋性神经递质的释放,普瑞巴林作用机理,普瑞巴林可能通过调节过度兴奋神经元上a-2-d，减少钙离子的过度内流，从而减少某些致痛神经递质的释放。普瑞巴林可能也通过调节去甲肾上腺素和5-羟色胺下行通路的相互作用而达到改善神经病理性疼痛的作用,双管齐下，抑制神经痛,LyricaLPDNeuropharmacology53(2007)842-853,GeeNS,etal.JBiolChem1996;271(10):5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002;42(2):229-236DooleyDJ,etal.NeurosciLett2000:280(2):107-110ManeufYP,etal.Pain2001;93(2):191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997;38(suppl8):35,普瑞巴林作用机制小结,普瑞巴林是2配体与电压门控钙离子通道相关的辅助蛋白减少神经末梢的钙离子内流减少去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质释放止痛、抗焦虑、抗惊厥作用普瑞巴林不激活GABAA或GABAB受体不会代谢成GABA非GABA激动剂或拮抗剂不影响GABA的再摄取和降解,BuschJA,etal.PharmSci1999(1)4:2033,12,10,8,6,4,2,0,0,150mg/d,300mg/d,450mg/d,600mg/d,普瑞巴林剂量,Cmax(g/mL),给予健康志愿者多重剂量治疗,普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性,随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测,普瑞巴林药物动力学特征,BlommelML,BlommelAL.AmJHealthSystPharm2007(64)14:1475-1482BockbraderHN,etal.ECE2002,可预测的线性药代动力学,KuglerAR,etal.SouthernNeurologicalClinicalMeeting2001.,血浆浓度(ug/mL),服药后时间(h),600mg/d(n=70),300mg/d(n=80),150mg/d(n=82),50mg/d(n=79),普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其清除亦呈线性相关性；服药后12小时药物血浆浓度是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可,与普瑞巴林无相互作用的药物,BockbaderHN,etal.Epilepsia2001(42)7:86BockbaderH,etal.Epilepsia2005(46)8:170Dataonfile,PfizerInc,普瑞巴林治疗外周神经病理性疼痛的研究,所有研究为固定剂量为保证同等暴露，乐瑞卡治疗组患者（根据肌酐清除率）治疗剂量为300或600mg/日。PBO=安慰剂（placebo),普瑞巴林治疗中枢神经病理性疼痛的研究,1.Kim,JS,etal.Pain2011:16.2.SiddallPJ,etal.Neurology.2006Nov28;67(10):1792-8003.