进修讲课sle

系统性红斑狼疮(SLE)（systemic lupus erythematosus）,山东大学齐鲁医院风湿科舒强,概述,由于遗传、性激素和环境等多种因素相互作用引起机体免疫调节紊乱所致的一种慢性炎症性疾病。 多种特异性自身抗体 典型的自身免疫性疾病 以青年妇女多见 5年生存率为98%, 10年84%,概 述,第一个死亡峰: 最初5年感染、中枢神经系统狼疮、肾功能衰竭第二个死亡峰: 晚期死亡感染、肾功能衰竭、心血管病,发病原因,遗传: HLA-II类分子DR、DQ：自身抗体 补体 , 细胞因子 性激素 感染 日光 : 光过敏 食物 药物,发病机制,B细胞功能亢进 T细胞功能异常 NK细胞异常 细胞因子异常红斑狼疮是在T细胞病基础或诱导下产生的B细胞病。,发病机制,狼疮肾炎的发病机制: 免疫复合物沉积： 原位性免疫复合物形成 免疫调节障碍： 凝血和纤溶系统功能异常 基因调节作用,病理,基本病理: 结缔组织粘液样水肿 纤维蛋白样变性 坏死性血管炎。狼疮带试验（LBT）：在皮肤非暴露区及非皮损区，真皮与表皮交接部的血管周围炎。用荧光素标记IgG抗体，作直接免疫荧光染色，可出现沿棘层出现带状、线状或细颗粒状的荧光带,小血管壁上有免疫球蛋白与C3补体的沉积。,肾脏病理,分类：型-正常或很少改变肾小球型-系膜增殖性肾小球肾炎型-局灶增殖性肾小球肾炎型-弥漫增殖性肾小球肾炎型-膜性肾小球肾炎型-硬化性狼疮性肾炎,临床特点,发热 : 95%的SLE患者可有发热 SLE活动： 继发感染： CRP有助于鉴别,临床特点,皮肤与粘膜 *蝶形红斑： *盘状红斑： 脱发：静止性脱发，狼疮发。 *光过敏： *粘膜病变：口唇粘膜溃疡；干燥综合症。 血管炎性改变：雷诺现象，甲周红斑，网状青斑。,蝶形红斑口唇溃疡,雷诺现象,SLE 面部红斑,SLE 典型的甲周红斑,SLE 典型的红斑疹,红斑疹,冻疮样改变,SLE 脱发,脱发,SLE 明显的甲周毛细血管,甲周毛细血管,临床特点,关节与肌肉: *关节：关节痛，关节炎 骨坏死：负重关节，X线，MRI 肌炎：,临床特点,*肾脏 轻型肾炎 肾病综合征 慢性肾炎 急性肾功能不全 急性肾炎 肾小管损害,临床特点,心脏 * 心包炎 心肌病 心内膜炎 心肌梗死: 血管造影，抗磷脂抗体 充血性心力衰竭: 冲击治疗需谨慎,临床特点,肺脏： * 胸膜炎 急性狼疮肺炎: X线 肺出血 肺动脉高压：症状，胸片，心电图，超声 慢性间质性肺纤维化,临床特点,消化道 胃肠道血管炎：肠系膜血管炎 急性腹膜炎和腹水 急性胰腺炎 肝肿大：狼疮样肝炎,神经系统临床特点,神经系统损害： *癫痫 脑血管病 脑神经麻痹 颅内压增高 无菌性脑膜炎 横贯性脊髓炎 周围神经炎,精神障碍： *精神病样反应 器质性脑综合征 情感障碍 神经症反应,临床特点,常见的急诊狼疮脑病： 脑血管意外（CVA） 横贯性脊髓炎 癫痫 精神病 器质性脑综合征 颅神经及周围神经病变 无菌性脑膜炎,临床特点,淋巴结: 50%-59%的SLE患者 多出现于SLE的活动期,临床特点,血液系统 * 贫血: 溶血性贫血 *白细胞减少 *血小板减少：表现为三种方式 全血细胞减少 弥漫性血管内凝血（DIC） 诱因：感染，外科手术，尿毒症,SLE与妊娠,妊娠可使SLE的病情复发、加重: 可出现肾脏病变或原有肾脏病变加重，尿毒症,紫癜 有些孕妇可发生SLE SLE患者异常妊娠,狼疮妊娠患者的实验室检查,妊娠试验假阳性反应。 SLE妊娠有血沉增快，但不反映SLE病情活动。 C3水平不升高或降低提示SLE病情有复发可能。 ANA与SLE患者妊娠期间病情复发无关。抗dsDNA抗体+的孕妇中，胎儿抗dsDNA抗体可为+。SLE妊娠患者的抗SSA和SSB抗体与新生儿狼疮期显相关。,系统性红班狼疮患者与生育,SLE病情缓解稳定1年后妊娠。CTX停药6月以上。活动性肾脏病变或血肌酐高于176.8mol/L（2mg/dl）均属于妊娠的禁忌症。合并心包、心脏、肺部严重病变的患者也不宜妊娠。采用仅含孕激素的避孕药。不宜使用宫内节育器。机械屏障方法安全有效。,血清学检查,抗核抗体谱： 抗核抗体：95%阳性，代替LE检查。 抗双链DNA抗体：对SLE特异性高，阳性率约60%，抗体效 价随病情缓解而下降。 抗Sm抗体：特异性高，SLE病人的阳性率是20%-30%。本抗体与SLE活动性无关。其他自身抗体：抗RNP（抗U1RNP抗体）、抗SSA（Ro）、抗SSB（La）、抗组蛋白抗体可出现在SLE。,血清学检查,抗磷脂抗体（APLs）： 抗心脂抗体（ACLs） 狼疮抗凝物 生物学假阳性反应物（即梅毒试验假阳性） 补体: C3, CH50血沉,诊断标准,l982年美国风湿病学会修订的系统性红斑狼疮分类标准。 在11项标准中，符合4项或4项以上者即可诊断为SLE。该标准的敏感性95.5%和特异性96.7%。,诊断标准,颧部红斑 盘状红斑 光敏感 口腔溃疡 关节炎：非侵蚀性关节炎，2个。 浆膜炎：（1）胸膜炎；（2）心包炎,诊断标准,肾脏病变： 神经系统异常 血液学异常： 溶血性贫血 白细胞减少 淋巴细胞减少 血小板减少,诊断标准,免疫学异常： 狼疮细胞阳性 抗双链DNA抗体阳性 抗Sm抗体阳性 梅毒血清试验假阳性抗核抗体： 免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其他试验滴度异常，排除药物性狼疮。,抗核抗体：,SLEDAI积分表,1、癫痫样发作： 8分 2、精神病： 8分3、器质性脑病综合征： 8分4、视觉： 8分5、脑神经： 8分 6、狼疮性头痛： 8分7、脑血管意外： 8分8、血管炎： 8分,SLEDAI积分表,9、关节炎： 4 分10、肌炎： 4分11、管型尿： 4分12、血尿：RBC5/HP 4分13、蛋白尿：0.5g/24h 4分14、脓尿：WBC5/HP 4分,SLEDAI积分表,15新发颊部疹： 2分16、脱发： 2分17、粘膜：口、鼻溃疡 2分18、胸膜炎： 2分19、心包炎： 2分20、低补体： 2分21、抗dsDNA抗体增高 2分,SLEDAI积分表,22、发热：38, 除外感染 1分23、血小板减少100x109/L 1分24、白细胞减少3x109/L， 1 分SLEDAI积分0-4分 基本无活动5-9 轻度活动10-14 中度活动15分 重度活动,鉴别诊断,类风湿关节炎 多发性肌炎或皮肌炎 结节性多动脉炎 狼疮脑病的鉴别,治疗原则,个别化 权衡风险/效果比率 长期定时随访,治疗战略布局,免疫性“狼疮 ”只需随访。只有皮疹者：强的松软膏外用2周+抗疟药。周身症状中等无明显脏器损害： 抗疟药+/或非甾类抗炎药； 肾上腺皮质激素，以中等剂量开始为宜，如强的松30-40mg/d。肾、中枢神经受累，血管炎：强的松+环磷酰胺治疗。大或中等剂量4周，缓慢减量。难治的亚类 ：免疫抑制剂联合治疗或其他特殊疗法。病情稳定或缓解：连续维持治疗至少两三年。定期复查: 临床和实验室活动指标, 不少于每6月一次。,药物治疗,非甾体抗炎药 抗疟药 肾上腺糖皮质激素 免疫抑制剂,非甾体抗炎药,适应证：主要用于发热、关节肌肉酸痛、关节炎、浆膜炎，皮疹而无明显内脏或血液病变的轻症患者。 对有肾炎者应慎用。副作用：胃肠道反应，肝肾毒性，抗凝作用 过敏反应，皮疹和哮喘。,抗疟药,适应证：皮疹、光敏感及关节症状, 治疗盘状狼疮的主要药物,减少激素用量。种类：磷酸氯喹每日250-500mg，或羟基氯喹每日200-400mg。1-2月达高峰，服用1-2年，累计450g。3-6月定期检查眼底。,肾上腺糖皮质激素,适应证：急性活动性病例 急性暴发性狼疮 狼疮性肾炎 中枢神经系统 自身免疫性贫血 血小板减少性紫癜,肾上腺糖皮质激素应用方法,强的松口服，剂量为每日l-1.5mg/kg。轻者可按每日0.5mg/kg给药。一般治疗4-6周，当急性活动性SLE在临床上和实验室指标得到良好控制后（约3周左右），即应考虑减药。递减应缓慢，如有活动倾向即在先前的剂量上增加5-10mg/日。大多数患者经6-12个月后可减至15mg以下，然后以最小剂量12.5-10mg/日维持,再过渡至隔日服用。,肾上腺糖皮质激素,应用原则：首剂要足，减量要慢，维持时间长病情活动时，一日量宜分次给药。病情稳定后，日量宜晨一次服用或隔日服一次药。,激素冲击疗法,甲基强的松龙静脉滴注用于：急性、重度狼疮肾炎 中枢神经疾患 血小板减少性出血 血管炎,激素副作用,脂代谢：向心性肥胖、满月脸、水牛背等。蛋白质代谢：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成。糖代谢：血糖升高，类固醇性糖尿病。电解质紊乱：保钠排钾水肿。高血压等。对感染抵抗力减弱。造血系统：多血质、WBC及N增多。性功能障碍：月经减少。不规则或停经。骨质疏松, 儿童生长发育受抑制。多毛、座疮。神经、精神障碍。,药物治疗,免疫抑制剂： 重型 激素有效而不能用者 激素减量后易复发,环磷酰胺（CTX）,整个细胞周期均有作用，主要增生S相。抗体抑制效果好，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。美国NIH总结CTX冲击治疗减少肾组织纤维化,稳定肾功能,防止肾功能衰竭。.,环磷酰胺（CTX）,狼疮增殖性肾小球肾炎治疗分为两个阶段：诱导缓解阶段；0.5-1.0g/m2, qm, X6m， (WBC1-3109/L)累计6-8 g。巩固治疗阶段 3月一次，X2年, 总累积量10-12g。 尿蛋白消失后也可改用硫唑嘌呤。 除此外给患者强的松每日0.5mg/kg，4周,CTX副作用,胃肠道反应脱发出血性膀胱炎诱发感染肝脏损害骨髓抑制白细胞降低性腺抑制, 闭经远期肿瘤：皮肤癌膀胱癌等。,硫唑嘌呤,1-2mg/kg.d，口服。硫唑嘌呤有肝毒性、骨髓抑制.无性腺毒性或致畸胎作用，远期致癌更不肯定。,甲氨蝶呤（MTX）,： 7.5mg-25mg 每周一次口服或注射,环孢素（cyclosporin A，CYA）,初始剂量以每日3-3.5mg/kg体重为宜。如经4-8周无效则可增加剂量，最大剂量为每日5mg/kg体重。如有效稳定3个月后可每隔1-2个月减少,每次减量为0.5-lmg/kg体重,以求得最低有效剂量予以维持。如果患者血清肌酐水平较前增高30%，则应减量或停药。,骁悉（cellcept）,主要成分为霉酚酸酯（MMF）。口服平均利用度达94%。排泄主要通过肾脏。改善LN，降低尿蛋白，防止肾功能恶化。耐受性好，肝肾毒性小，无骨髓抑制作用。用法：0.5-1.5/d，分2次服。,爱诺华,主要代谢物为A771726, 从尿中，胆汁排泄。适应症：难治性SLE和狼疮性肾炎。明显减轻肾小球肾炎，减少IgG免疫复合物沉积。用药剂量宜大，口服40mg/d，耐受好，无明显不良反应。不良反应：有胃肠道反应、轻度脱发、白细胞下降、转氨酶升高、皮疹、高血压，对症治疗后短期内缓解。,雷公藤多甙,对狼疮肾炎有一定效果10-20mg/次, 2-3次/d。副作用：胃肠道反应 白细胞降低 肝功能损害 性腺抑制 停药易复发,帕夫林（白芍总苷, TGP）,机理：对细胞免疫和体液免疫双向调节作用。 能恢复类风湿关节炎患者周围血Ts/Th的比例，抑制IL-1、IL-2等细胞因子产生。 与糖皮质激素合用治疗SLE,可减少激素用量及不良反应。 其口服给药毒性低,安全范围大,对肝脏有保护作用。用法：0.6/次,每日2-3次。,鞘内注射,神经精神狼疮一般治疗无效者，在危重情况下（大量激素和/或免疫抑制冲击治疗无效）予以鞘内注射。有快速显著疗效。方法：20mg地塞米松及10mg甲氨蝶呤。每周一次，持续1-4周。,IV-IG,对某些重症SLE 患者，体质极度衰弱，肝功能差，白细胞、血小板低下及激素应用禁忌者，合并严重感染暂时不宜用激素及免疫抑制剂者，是一有效的抢救措施。待病情缓解后，必须及时应用激素及免疫抑制剂以巩固疗效。用量未统一，最大用量可达20g/d，每日静脉滴注1 次，连用3-5天为1疗程。,治疗新进展,骨髓移植：自体，异体生物制剂：抗CD20-单克隆抗体：鼠，人,狼疮性肾炎（LN）治疗原则,分级治疗和个体化：无LN表现,仅免疫学异常,肾活检呈型：追踪随访。临床呈轻型, 病理成型：激素20-40mg/d。型伴SLE临床表现：激素+CTX冲击治疗。型：活动性：MP+CTX冲击治疗,或Pred+MMF,或Pred+CyA（肾功能正常）；非活动性：向硬化转变则量激素20-40mg/d。型：不用大剂激素,激素据肾外活动情况调整。型：以硬化为主,活动指标不显著,勿盲目加大药量。,SLE合并全身感染,不要预防性地使用抗生素： 使用或更换抗生素前必须作病原学检查。 注意结核菌的感染：使用激素和免疫抑制剂之前，应常规作胸片， PPD皮试。当SLE的特异性指标好转，而非特异性指标（如血沉、低热等）无好转或加重时,更需警惕结核。合并结核的SLE： 积极抗结核基础上，使用激素和免疫抑制剂治疗红斑狼疮，只需延长抗结核的疗程，而不会导致抗结核治疗失败。,典型病例,面部红斑，脱发半年有光过敏，口腔溃疡，多关节肿痛,尿蛋白+血抗SSA抗体+