特殊人群的临床药理与治疗学.ppt

特殊人群的临床药理与治疗学,中南大学临床药理研究所,什么是特殊人群？,1.,妊娠期及哺乳期妇女,2.,小儿,3.,老年人,第一节、妊娠期及哺乳期的临床药理,孕妇用药的统计情况，平均,3-4,种，,甚至可达,10,种：,?,焦虑、烦燥镇静、安眠药,?,环境污染、流产先兆保胎药,?,感染、感冒抗生素,?,妊娠高血压降压、利尿药,?,妊娠糖尿病降糖药,孕妇用药著名的“反应停”事件,?,20,世纪,60,年代，著名的“反应停”事件，动物无致死,量，,“无毒性”镇静剂，,1957,西德上市，在欧洲被,广泛用于妊娠反应，,1961,年报告与海豹肢畸胎有关,（妊娠,4-6,周,100mg,即致），,59-62,年发生,10000,余例。,“,反应停”事件与“海豹肢”畸形,“反应停”事件始末,?,1957,年德国公司作为镇静催眠剂上市；,?,“反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月,卖出了一吨；,?,美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经,销权，于,1960,年向,FDA,提出上市销售的申请；,?,负责审批该项申请的是刚到,FDA,工作的弗兰西斯凯,尔西；,?,她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动,物催眠效果不明显；,?,凯尔西坚持要有更多的研究数据；,?,梅里尔公司的不满；,?,澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀,杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。,?,从,1961,年,11,月起，“反应停”在世界各国陆续被强制,撤回；,?,梅里尔公司也撤回了申请；,?,研发“反应停”的德国公司被迫倒闭；,?,肯尼迪总统于,1962,年,8,月,2,日授予她总统勋章。,弗兰西斯凯尔西,一、药物代谢与转运,1.1,孕妇的药物代谢,（,1,）药物的口服消化与吸收,：,胎盘分泌一种绒,毛促性腺激素,怀孕,抑制胃酸,分泌,消化酶活,性降低,药物在胃肠停,留时间延长,对药物的口服吸收,更慢而且更安全,消化功能,减弱,恶心、呕吐、食欲,下降、喜酸,（,2,）药物的静脉注射与吸收,：,血液量增长,20%,以,上,妊娠,晚期,下肢静脉,血液回流,不畅,影响药物经,皮下或肌内,注射的吸收,胎儿和增大的子,宫压迫盆腔静脉,和髂静脉,如需快速起,效者应静脉,注射,一、药物代谢与转运,一、药物代谢与转运,（,3,）药物分布：,血容量增加，最,高可增加,50%,孕妇,血浆药物,被稀释,需提高药,物需要量,一、药物代谢与转运,（,4,）药物与蛋白结合：,血容量增加,孕妇,单位体积,血清蛋白,含量降低,低血清蛋,白血症,结合型药,物减少,血内游离,药物增多,到组织和胎盘,的药物增加,对于蛋白结,合率高的药,物而言：妊,娠期用药效,率增加,如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松,（,5,）肝脏代谢作用：,一、药物代谢与转运,雌激素水平增高,孕妇,胆汁在肝,脏中淤积,药物从肝脏,的代谢和清,除减慢,依赖肝脏代,谢的药物剂,量可能需要,调整,如：米达唑仑、瑞格列奈等,（,6,）药物的排出：,一、药物代谢与转运,肾血流量增,加,35%,孕妇,药物从肾,脏的排泄,加速,肾小球滤过,虑增加,50%,1.2,胎盘与药物转运,（,1,）转运部位：,几乎所有药物都能透过胎盘，转运到胎,儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位在胎盘的血管合,体膜（,VEM,）。,胎盘绒毛面,积,成正比,药物交换的,速度,药物转运,加速,胎盘厚度,成反比,妊娠晚期,VEM,厚度为早,期,1/10,绒毛面积约,为中期,12,倍,（,2,）影响因素：,分子量小,血浆蛋白,结合率低,非离子化,程度高,脂溶度高,容易透过胎盘,1.2,胎盘与药物转运,非离子型药物可以,自由穿透，而离子,型药物就被限制在,膜的一侧，这种现,象称为离子障（,ion,trapping,）。,2.1,胎儿药理特点,（,1,）药物吸收：,二、药理特点,主要通过胎盘,其次吞咽羊水（,5-70ml/,小时）,皮肤吸收,（,2,）药物分布：,二、药理特点,正常时,药物在胎儿,体内分布与,胎儿血液循,环一致,缺氧时,分布于血流量大的,脑和肝脏,主要分布于脑,（,3,）药物代谢和排泄：,二、药理特点,肾脏发育,不完全,对药物解毒能力低,通过胎盘,经母体排泄,和解毒药物,肝药物酶,系统发育,不完全,排泄缓慢,易蓄积中毒,易中毒,胎儿,（,1,）药物吸收：,2.2,新生儿药理特点,胃产酸少,药物吸收增加,胃肠道相对吸,收面积大、通,透性强,药物失活,减少,药物吸收增加,新生儿,（,2,）药物分布：,2.2,新生儿药理特点,新生儿液体约占,体重,70%,早产儿高达,85%,药物分布于不相关组织,（如脂肪）的比例相对少,通过血液循化到,达靶器官和靶点,的比例高,药物作用强,（,3,）药物代谢和排泄：,肾小球滤过率,低,肝药物酶系统,发育不完全,药物排泄慢,作用时间长,新生儿,药物解毒能力低,半衰期延长,2.2,新生儿药理特点,总而言之，新生儿对药物敏感！,2.3,哺乳期药理特点,案例：,1.,贵州省某医院,2.,母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术,3.,使用可待因镇痛,2.,持续母乳喂养,3.13,天后，婴儿死亡,可能原因：,可待因,经母亲肝脏代谢,生成吗啡,随血液循环,进入乳汁,婴儿吸吮,呼吸抑制,死亡,母亲很可能为,药物代谢酶,CYP2D6*2,突,变超快代谢者,2.3,哺乳期药理特点,2.3,哺乳期药理特点,哺乳儿每天可吸吮乳汁,800-1000ml,，而几乎所有药物均可通过血浆,乳汁屏障转运至乳汁。故哺乳期用药尤其应重视，母亲用药的成人,剂量将直接影响哺乳儿。,（,1,）药物浓度：乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致，一般比血,药高峰晚出现,30-120,分钟，消散时间延长；,（,2,）药物的,PH,值：母体血液,PH=7.35,7.45,，乳汁,PH,值,=6.35,7.30,，,弱碱性药物易进入乳汁，如红霉素、异烟肼等，乳汁中的浓度可大,于或等于血药浓度；反之，弱酸性药物不易进入乳汁，如青霉素、,磺胺等，乳汁中浓度低于血药浓度。,2.3,哺乳期药理特点,（,3,）脂溶性：脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中，被,哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁转运；,（,4,）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进,入乳汁，故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等,难以向乳汁转运；,（,5,）分子量大小：分子量,30kg),成人剂量小儿体表面积,1.73m,2,小儿体重,70kg,第二节、小儿药量的换算,3.,根据年龄计算,?,婴儿量,=,?,儿童量,=,月龄,成人量,150,年龄,成人量,年龄,+12,第二节、选择最适宜的给药途径和方法,1.,给药途径,?,胃肠道给药：口服、直肠；,?,胃肠道外给药：肌注、静注、经皮、雾,化吸入、鞘注；,2.,选择方法,?,根据病情轻重缓急、用药目的以及药物,本身的性质决定。,?,危重病人静脉给药，肠道感染口服给药，,哮喘病人气雾剂。,第三节、老年人的临床药理,1.,概述,?,全球,186,个国家有,68,个已进入老年型社会；,?,预计,2020,年全球,60,岁以上老年人达,10,亿；,?,中国,60,岁以上老年人为,1.34,亿，占世界的,21.34%,；,?,美国,65,岁以上老年人，,2/3,的人正在服药；,?,人口老龄化问题凸显及老年人用药的特殊性和复杂性，使,老年人合理用药的研究和实践成为必需。,2.,老年期药代动力学特点,PK,参数,生理改变,药物的临床意义,吸收,胃,PH,值升高，,体液减少，,胃中药物失活减少，,体液药物浓度增高，半衰期延长,分布,肌肉减少，脂肪增加,血清白蛋白减少,1,-,酸性球蛋白增加,脂溶性药物分布增加,;,与清蛋白高度结合的酸性药在血浆,内的游离部分增加；,与1,-,酸性球蛋白结合的药物游离,部分减少,代谢,肝实质减少；,肝血流量减少,药物首关消除减低；,药物的生物转化率减低；,排泄,肾血流量和肾小球滤过,率减少,肾清除药物能力降低；,3.,老年期药效动力学特点,?,老年人药效的改变源于药物,-,受体相互作用的变化（受体的数量,和质量）、受体后过程的变化或器官的老年病理性改变；,?,老年人体内的适应性平衡机制较为迟钝，可改变药物作用的形式,和强度：如,50,岁以上老人餐后,2,小时血糖平均增加,1mg/dl,；体温,调节也有改变，较难适应低温；,?,老年人对药物敏感性改变：对中枢神经系统用药敏感性增加，如,麻醉剂、阿片类、精神类药物须慎用；某些可能产生严重不良反,应的药物，必须考虑老年人敏感性增加，如华法林、,ACEI,类、吗,啡等；但磺脲类降糖药、受体阻断药等可随着老龄化而出现敏,感性降低，也需慎用。,4.,老年人药物不良反应与,DDI,?,据统计，约,1/3,因药物原因而住院治疗的病人和约,1/2,药源性死亡,的病人都发生在年龄超过,60,岁的老人；,?,老年人用药危险性增加的独立因素：肾功能下降、多药合用、女,性；,?,老年人疾病较多，难以区分是来自于疾病还是来源于药物不良反,应，因而对药物不良反应的诊断和处理更为复杂。,例如：氨基糖苷类药物引起的急性肾衰,vs,慢性肾衰,非甾体类抗炎药引起的血压升高,vs,高血压,皮质激素和利尿药引起的高血糖,vs,糖尿病；,?,药效学相互作用：具有类似药理效应或不良反应的药物合用时,可出现，其共同效应可增强或拮抗其对如凝血或副交感神经等,生理系统的作用；,?,药动学相互作用：可改变合用药物的代谢或清除，如胺碘酮可,使地高辛的肾脏清除减慢，造成洋地黄中毒，需密切监测；,?,食物,-,药物相互作用：常见类型涉及药物的胃肠道吸收和肝肠,代谢，如葡萄柚汁减少,CYP3A4,底物药物的吸收，使药物失效。,4.,老年人药物不良反应与,DDI,5.,老年人用药的注意点：,?,有效性和安全性：老年人药物治疗的效益,/,风险比不理想，即不,良反应的危险性增加，必须用疗效确切且毒性最低的药物；,?,剂量：生物利用度伴随年龄而增加，口服负荷剂量需降低。一般,情况下，使用治疗指数低（安全性差）的药物时，老年人开始剂,量约为成人的,1/3-1/2,；,?,给药方案：多药合用、给药次数频繁及剂量变换会降低病人依从,性，应尽量减少老年人用药的数目及用药次数，以增加依从性；,?,药物价格：依赖固定收入的老年人的一项重大经济负担，注意与,病人讨论选择，优先使用相对廉价药品。,?,病人依从性：约,40%,的病人不遵医嘱服药，应做到处方指导明确，,促进医患关系的融洽，让病人参与药物选择。,?,用药原则：,（,1,）仔细阅读病历，区分疾病是否源于药物或药物不良反应；,（,2,）用药应有合理的指征；,（,3,）小剂量开始治疗，增加剂量前需等至少,3,个药物半衰期，,注意监测血药浓度；,（,4,）警惕药物反应和相互作用，了解病人服用的其他药物；,（,5,）简化治疗方案，设定合理的服药时间并减少服药次数。,5.,老年人用药的原则：,6.,老年人常用药物举例：,?,抗高血压药：利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗剂（如氨氯地平、,非洛地平等）首选，后者可减少老年人心血管事件发生率，若伴,心绞痛则更有效；但老年人心律失常、,2,型糖尿病和痛风发病率,高，应注意药物带来的低血钾、高血糖及高尿酸血症；,-,受体,阻断药治疗老年高血压受质疑，禁忌症包括慢阻肺和外周血管疾,病；强效降压药如胍乙啶和米诺地尔通常不用。,?,抗心律失常药：具有正常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率,降低,50%,，剂量须降低（,0.125mg/d,）并监测血清地高辛水平。,?,抗凝血药：老年人对华法林的敏感性增加，,75,岁老年人使用华,法林易发生脑出血，需降低负荷剂量（,7.5mg/d,）和维持剂量,（,5mg/d,）；,?,抗帕金森病药：老年病人左旋多巴清除率降低，对直立性低血,压和意识模糊反应敏感，建议早期使用多巴胺受体激动药并减,少左旋多巴用量，从而避免和延缓并发症。,6.,老年人常用药物举例：,?,精神病药：老年病人敏感性增加，抗精神病药的起始剂量约为成人,剂量的,1/4,；躁狂病人常用锂盐治疗，而,ACEI,类和袢利尿药可增加,锂中毒危险，尤其对于初用者；老年人对新型非典型性抗精神病药，,如奥氮平耐受良好。,?,镇静催眠药：老年人慎用长效苯二氮卓类，可出现体内蓄积和毒性,增加，导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折；,?,抗抑郁药：老年人对选择性,5