系统性红斑狼疮.ppt

内科学,内科学（第7版）,主编王庸晋宋国华,第八篇风湿性疾病第三章系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）,向阳湖北民族学院附属民大医院,1.掌握系统性红斑狼疮的临床表现、实验室检查、诊断及鉴别诊断、治疗原则2.熟悉系统性红斑狼疮的病理表现3.了解系统性红斑狼疮的病因及发病机制4.能够对系统性红斑狼疮患者进行及时的诊断，并进行合理的治疗5.能够针对系统性红斑狼疮患者进行健康教育及定期随访,学习目标,系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus.SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征SLE好发于生育年龄女性，多见于1545岁年龄段，女:男为79:1SLE的全球平均患病率为1239/10万人；我国SLE的患病率为30.1370.41/10万人，妇女中则高达113/10万人,概述,确切病因未明，与多种因素有关1.遗传部分患者亲属中SLE的发病率高易感基因：如HLA-类的DR2，DR3频率异常，并与自身抗体种类和症状有关；DR4减少SLE与狼疮肾炎的易感性等2.环境因素日光、紫外线、药物、微生物病原体等3.雌激素发病在更年期前女性多，男:女=1:9,病因,与SLE相关的环境因素肯定有关的：紫外线、感染（细菌，病毒）很可能有关的化学物质：肼类、酒石酸、食物色素、染发剂（含芳香族胺）、其他芳香族胺食物：含补骨脂素的（芹菜，无花果，防风）；含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物）；含L-刀豆素的（苜蓿，豆荚类）精神因素：心理压力可能有关的：烟草（含联胺、芳香族胺），氯化乙烯，石棉，硅石，硅酮多聚物，免疫接种,病因,致病性自身抗体：致病性自身抗体的特性为（1）gG型，与自身抗原有很高的亲和力，如DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤（2）抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血（3）抗SSA（Ro）抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞（4）抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征：血栓形成、血小板减少、习惯性自发习惯流产,发病机制,致病性免疫复合物：SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物在组织的沉积构成组织的损伤。免疫复合物（IC）由自身抗体和相应自身抗原相结合而成T细胞和NK细胞功能失调：CD8+T细胞和NK细胞功能失调不能产生抑制CD4+T细胞。在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体,发病机制,病理,主要病理改变为炎症反应和血管异常：中小血管因免疫复合物的沉积或抗体直接的侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发的血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍受损器官的特征性改变1.苏木紫小体（细胞核受抗体作用变成嗜酸性团块）2.“洋葱皮样”病变（小动脉周围有显著向心性纤维增生）,病理,SLE的特征性病理改变：洋葱皮样改变（脾中央动脉）,坏死性血管炎，管腔极度狭窄,SLE,临床表现,疲劳发热消瘦关节炎关节痛皮肤损害光过敏黏膜损害脱发胸膜炎肺损害心包炎,症状发病时（%）病程中（%）,65362044775329212716713,908060638578585271301423,临床表现,SLE临床表现发生频率,雷诺现象血小板减少心肌炎血管炎肾损害中枢神经受损胃肠道病变胰腺炎淋巴结肿大肌炎,症状发病时（%）病程中（%）,3321233824181163,6063567454452323,临床表现,SLE临床表现发生频率（续表）,全身症状约95%的患者有全身症状以发热最为常见：约80%，可为长期中、低度发热，部分患者病程中可出现高热，热型不定乏力，体重减轻等,临床表现,皮肤损害系统性红斑狼疮常见皮疹狼疮特异性皮疹急性皮疹：如颊部红斑亚急性皮疹：如亚急性皮肤型红斑狼疮（SCSLE）慢性皮疹：如盘状红斑，狼疮性脂膜炎，黏膜狼疮，肿胀性狼疮等非特异性皮疹光过敏、脱发、甲周红斑、网状青斑、雷诺现象等,临床表现,临床表现,皮肤损害,浆膜炎：中小量胸腔积液、心包积液肌肉骨骼受累（musculoskeletalmanifestations）关节痛是常见症状，伴红肿，以手指、腕、膝关节常见，间歇发作，很少有关节畸形，少数股骨头坏死肌痛，肌炎,临床表现,SLE手关节肿胀,肾损害（renalmanifestations）几乎100%的SLE肾脏病理发生异常约75患者有LN的临床表现损害类型：急性肾炎、急进性肾炎；隐匿性肾小球性肾炎、慢性肾炎、肾病综合征表现：蛋白尿、血尿、各种管型尿、氮质血症、水肿和高血压，晚期发生尿毒症,临床表现,1,2,3,1.型正常或轻微病变型2.型系膜病变型3.型局灶增殖型,临床表现,肾损害狼疮肾炎的病理类型,4.型弥漫增殖型5.型膜性病变型6.型肾小球硬化型,4,5,6,临床表现,肾损害狼疮肾炎的病理类型,心血管（cardiacmanifestations）心包炎（30%）：纤维素性心包炎和心包积液心肌炎（10%）肺（pulmonarymanifestations）胸膜受累（35%）:干性胸膜炎或中小量双侧胸腔积液狼疮肺炎（偶发）肺间质性病变肺动脉高压,临床表现,肺部表现,神经精神狼疮（neuropsychiatricSLE，NPSLE）中枢神经系统症状无菌性脑膜炎脑血管疾病脱髓鞘综合征头痛（包括偏头痛和良性高血压）运动障碍（舞蹈症）脊髓病,临床表现,神经精神狼疮（neuropsychiatriclupus，NP-SLE）中枢神经系统症状癫发作急性意识障碍焦虑认知障碍情绪障碍精神障碍,临床表现,AmericanCollegeofRheumatologyadcommitteeonneuropsychiatriclupusnomenclature.ARTHRITIS&RHEUMATISM,1999,42:599-608,神经精神狼疮（neuropsychiatriclupus，NP-SLE）周围神经系统症状急性炎性脱髓鞘性多神经炎（吉兰-巴雷综合征）植物神经系统紊乱单神经病变重症肌无力颅神经病变神经丛病变多发性神经病变,临床表现,消化系统（gestrointestinalandhepaticmanifestations）消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关约30%患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等约40%患者血清转氨酶升高，少数可并发急腹症，如胰腺炎肠坏死、肠梗阻眼：约15%患者有视网膜血管炎；血管炎可累及视神经,临床表现,血液系统（hematologicmanifestations）贫血见于约60%的活动期SLE，10%属自身免疫性溶血性贫血（Coombs试验阳性）40%患者白细胞减少（ANCA可能阳性），约20%患者有血小板减少（抗血小板抗体阳性）约20%患者有轻中度淋巴结肿大，病理检查示淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎约15%患者有脾大,临床表现,抗磷脂综合征（antiphospholipidantibodysyndrome，APS）临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，血清抗磷脂抗体阳性APS出现在SLE者为继发性APS,临床表现,干燥综合征（Sjgrenssyndrome，SS）SS是一种主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性炎症，分为原发性和继发性两类约30%的SLE患者有继发性SS，表现为口、眼干燥，腮腺肿大，抗SSA（+），抗SSB（+）,临床表现,实验室检查,一般检查血常规：WBC或HGB或PLT下降尿常规：尿蛋白、血尿、各种管型尿血清补体、免疫球蛋白CH50、C3、C4降低：有助于SLE的诊断高球蛋白血症（以IgM升高明显），可有白球比例倒置,抗核抗体谱1.抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）ANA是筛选结缔组织病的主要试验。见于几乎所有的SLE患者。它的特异性低，其阳性不能作为SLE与其他结缔组织病的鉴别2.抗dsDNA抗体诊断SLE的标记抗体之一。多出现在SLE的活动期,ANA（+）均质型,ANA（+）斑点型,实验室检查,抗核抗体谱3.ENA抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99%，敏感性25%。它的阳性不代表疾病活动性（2）抗RNP抗体：阳性率40%，与SLE雷诺现象和肌炎有关（3）抗SSA（Ro）抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲,实验室检查,抗核抗体谱3.ENA抗体（4）抗SSB（La）抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同（5）抗rRNP抗体：阳性说明病情活动，提示有NP狼疮或其他重要内脏的损害,实验室检查,抗磷脂抗体抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等抗组织细胞抗体抗红细胞抗体，以Coombs试验测得抗血小板相关抗体导致血小板减少抗神经原抗体多见于NP狼疮其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体pANCA,实验室检查,实验室检查,SLE自身抗体敏感性与特异性,抗体与临床表现的相关性,实验室检查,病理检查,狼疮带试验用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有免疫球蛋白（Ig）沉积带SLE的阳性率约为50%，狼疮带试验代表SLE活动性,狼疮带试验阳性,肾活检病理对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值,病理检查,X线及影像学检查,X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断,多浆膜腔积液,诊断与鉴别诊断,SLE的分类标准（ACR，1997）,1.颊部红斑2.盘状红斑3.光过敏4.口腔溃疡5.关节炎6.浆膜炎胸膜炎或心包炎7.肾损害尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8.神经系统异常抽搐或精神病9.血液学异常溶贫或白细胞4000/mm3或淋巴细胞1500或血小板10万/mm310.免疫学异常抗dsDNA抗体（+）或抗心磷脂抗体（+）或抗Sm抗体（+）11.抗核抗体阳性,*以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。敏感性95、特异性85,2009SLICC修改的ACRSLE分类标准临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻咽部溃疡4.非瘢痕性脱发5.炎症性滑膜炎，医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节压痛6.浆膜炎,诊断与鉴别诊断,2009SLICC修改的ACRSLE分类标准临床标准7.肾脏用尿蛋白/肌酐比值异常（或24小时尿蛋白500mg），或有红细胞管型8.神经系统癜发作，精神异常，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态）9.溶血性贫血,诊断与鉴别诊断,注：SLICC（SystemicLupusInternationalCollaboratingClinic）系统性红斑狼疮国际临床协作组,2009SLICC修改的ACRSLE分类标准临床标准10.白细胞减少（4109/L）至少一次或淋巴细胞减少（1109/L）至少一次11.血小板减少（100109/L）至少一次,诊断与鉴别诊断,2009SLICC修改的ACRSLE分类标准免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）3.抗sm阳性,诊断与鉴别诊断,2009SLICC修改的ACRSLE分类标准免疫学标准4.抗磷脂抗体狼疮抗凝物阳性；梅毒血清学试验假阳性；抗磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度；抗2糖蛋白阳性5.低补体低C3；低C4；低CH506.非溶血性贫血者，直接coombs试验阳性,诊断与鉴别诊断,2009SLICC修改的ACRSLE分类标准患者满足下列条件之一，则归类于系统性红斑狼疮1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准在入选的患者中应用此标准，较ACR标准有更好的敏感性（94%vs86%），并与ACR标准有大致相同的特异性（92%vs93%），同时明显减少误分类（p=0.0082）,诊断与鉴别诊断,SLE病情的判断疾病的活动性：常用SLE疾病活动指数（SLEDAI）进行评估疾病的严重性：依据受累器官的部位和程度。伴心、脑、肾等主要脏器受累，发生自身免疫性溶血或血小板减少伴出血倾向时表明病变严重感染、高血压、糖尿病等合并症使病情加重,诊断与鉴别诊断,系统性红斑狼疮疾病活动性指数（SLEDAI）,Japan，1985,诊断与鉴别诊断,狼疮活动性标准,1.关节炎非侵蚀性关节炎2.实验室检查异常白细胞4x109/L（4000/mm3）CH50水平降低C3水平降低CH50低于平均值2个SD3.皮疹、黏膜溃疡、脱发皮疹加重、溃疡或脱发4.胸膜炎、心包炎胸膜炎、心包炎的证据5.癫、精神症状、器质性脑病非药物或其他原因所致狼疮性头痛6.血管炎溃疡或活检示血管炎7.血尿血尿5RBC/高倍视野,判断标准定义,诊断与鉴别诊断,老年SLE的临床特点1.起病多隐匿2.首发症状多为发热、乏力和体重下降等非特异性症状3.面部蝶斑、肾脏和神经系统受累的发生率低4.肺部受累（如肺炎和间质纤维化）的发生率较高5.对糖皮质激素反应良好,诊断与鉴别诊断,早期不典型SLE的表现原因不明的反复发热，抗菌素及退热治疗无效多发和反复发作的关节痛/炎，持续多年无畸形持续性或反复发作的胸膜炎/心包炎抗生素或抗结核治疗不能治愈的肺炎不能用其他原因解释的皮疹/网状青斑/雷诺现象,诊断与鉴别诊断,早期不典型SLE的表现肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿血小板减少性紫癜或溶血性贫血不明原因的肝炎反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作,诊断与鉴别诊断,SLE的鉴别诊断未分化结缔组织病（UCTD）混合性结缔组织病（MCTD）原发性干燥综合征（pSS）早期类风湿关节炎（RA，Early）血管炎（Vasculitiy）原发性血小板减少性紫癜（ITP）抗磷脂抗体综合征（APS）,诊断与鉴别诊断,治疗,系统性红斑狼疮的治疗原则患者教育早期诊断、早期治疗联合治疗，疾病活动且病情重的患者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗方案及剂量个体化,一般治疗1.心理治疗使患者对疾病建立乐观情绪2.注意勿过劳急性活动期卧床休息，病情稳定者可工作3.预防和治疗感染4.避免药物狼疮5.避免强阳光曝晒，紫外线照射6.生育期妇女注意避孕,治疗,糖皮质激素（GC）（简称激素）按病情需要选择强的松一般剂量：0.51mg/kg大剂量：12mg/kg/d中剂量:30mg/d小剂量:15mg/d,治疗,糖皮质激素（GC）（简称激素）按病情需要选择维持量：强的松每日7.515mg，7.5mg/d通常无副作用不良反应：向心性肥胖、血糖升高、高血压、感染诱发、股骨头无菌性坏死、骨质疏松,治疗,糖皮质激素（GC）（简称激素）常用激素的等效剂量地塞米松0.75mg甲泼尼龙4mg泼尼松5mg氢化可的松20mg大剂量激素联用免疫抑制剂治疗412周，激素在病情允许情况下，宜尽快减小剂量,治疗,糖皮质激素（GC）（简称激素）激素冲击疗法适应证：神经精神性狼疮急性肾衰狼疮心肌损害严重溶血或血小板减少持续高热不退,治疗,糖皮质激素（GC）（简称激素）激素冲击疗法药物剂量甲基强的松龙：1000mg/d、500mg/d或200mg/d，连续3天,治疗,免疫抑制、调节剂治疗用药目的：控制狼疮活动、减少激素用量、改善预后对较严重的SLE，应用大剂量激素联合免疫抑制剂，有利于更好地控制SLE活动，减少SLE暴发，以及减少激素的需要量。应监测免疫抑制剂的不良反应常用药物：环磷酰胺、骁悉（吗替麦考酚酯，MMF）、环孢素A、甲氨蝶呤、来氟米特、FK506、硫唑嘌呤、长春新碱,治疗,免疫抑制、调节剂治疗（一）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）CTX冲击疗法，每次剂量1016mg/kg，每24周冲击1次，冲击6次后，改为每3个月冲击1次，至活动静止后1年，才停止冲击CTX的不良反应，如胃肠道反应、脱发、肝损害及骨髓抑制等，当血白细胞3109/L时，暂停使用,治疗,免疫抑制、调节剂治疗（二）硫唑嘌呤（azathioprine）疗效不及CTX好，适用于中等度严重病例，脏器功能恶化缓慢者。剂量为每日口服2mg/kg（三）环孢素（cyclosporin）如果大剂量激素联合免疫抑制剂使用412周，病情仍不改善，应加用环胞素，每日5mg/kg，分2次服，服用3个月，以后逐渐减量至每日3mg/kg维持治疗，注意肝、肾损害,治疗,免疫抑制、调节剂治疗（四）吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）可与激素，或其他免疫抑制剂同时应用（五）羟氯喹（hydroxychloroquine）对皮疹、关节痛及轻型患者有效。久服后可能对视力有一定影响（六）雷公藤总苷（tripterygiumGlycosides）对SLE有一定疗效，不良反应较大，如性腺毒性,治疗,大剂量丙种球蛋白静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）适用于某些病情严重而体质极度衰弱者或（和）并发全身性严重感染者一般每日0.4g/kg，静脉滴注，连用35天为一疗程,治疗,