晚期胃癌治疗进展

进展期胃癌治疗新进展,全球每年: 934 000 新患者 ，700 000 死亡， 5年生存率 20%,胃癌流行病学：亚太地区发病率高,Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108Yang L. World J Gastroenterol. 2006;12;1720,20 / 100 000,10 / 100 000,10 20 / 100 000,胃癌发病率,中国胃癌流行病学,发病率：城市第二位，农村第一或第二，每年有40万新发患者。青年人发病率上升：30岁以下青年人胃癌占全部胃癌总数的比率由上世纪70年代的1.7上升到3.3。死亡率：占所有因癌症死亡人数的23.2，居癌症死亡第一位。地理分布：两个半岛，沿海一线，内陆一片。胃远端癌下降，胃食管结合部癌上升。,中国大陆男性胃癌高死亡地区地理分布图,胃癌致病因素解析,环境因素与行为致病是主因危害因素：生物病因：HP感染，霉菌污染理化病因：亚硝基化合物（水、鱼露、鱼浆、酸菜、煎饼） 多环芳烃化合物（熏、烤、炸） 高盐食品，吸烟，酗酒行为致病：不良饮食习惯，生物因素感染遗传易感基因与胃癌发生相关,中国胃癌早诊早治的现状,早期胃癌(期)5年生存90%，晚期(期)只有10%，期仅70% - 30%。早期患者1/4到1/2无症状。出现症状后1/3在3个月内确诊，1/3在有症状1年才确诊，从早期至进展期经历两年甚至更长，进展期自然生存1年。胃镜检查及活检是发现早期胃癌的唯一方法，中国大陆早期胃癌检出率不到10%。开展高危人群普查，国内早期诊断水平达50%以上，但难以普及。早期诊断信号：中年以上短期消化症状有慢性胃病史，近期加重有变化呕血、黑便、便潜血病因不明有癌前疾病，定期随诊良性病胃大部切除多年后有症状,胃癌综合治疗原则与计划,-期可切除：微创手术，标准手术（D2)，缩小手术。期围手术治疗：术前化疗，（化放疗），术后放化疗（化疗），争取根治切除（D2），扩大切除。期晚期：以化疗为主综合治疗。综合治疗：手术、放疗、化疗、免疫、中医药、支持、心理等治疗。个体化治疗：循证医学证据机体具体状况患者知情意愿医生技能与经验。,胃癌治疗原则,外科手术治疗（根治性切除术、姑息切除术、减症改道术等）局部进展期胃癌的治疗（手术及胃围手术期化疗）不能手术的晚期患者治疗,孙燕主编.内科肿瘤学.人民卫生出版社.2001,561562,进展期胃癌治疗现状,局部进展期争取治愈，以手术为主的综合治疗复发或转移不能治愈：化疗为主的综合治疗，但手术或其它局部治疗手段的作用加强化疗：新药、新方案高效低毒，近期疗效增加而生存期延长不满意，但近3年进展迅速,局部进展期胃癌,新辅助治疗辅助治疗,生存目标,新辅助,辅助,根治、延长PFS,手术,手术,化,疗,化,疗,涉及：手术治疗标准和技术；围手术期放化疗、化疗、放疗,晚期胃癌化疗姑息手术或局部治疗,生存目标,姑息化疗,延长生存期改善生活质量,化疗 手术,晚期/广泛进展期胃癌,涉及：化疗药物的选择、方案、操作 姑息手术治疗的意义和时机；,晚期胃癌化疗临床存在的问题,药物、方案的选择疗程及后续治疗化疗与手术或局部治疗的合理应用（新辅助化疗+辅助化疗）,药物、方案的选择,所有的选择:DDP+5FUECF/LFEP5FU/CAPE/S-1CPT-11+5FU/CAPE/S-1多西紫杉醇/紫杉醇CAPE/DDP+5FUOXA+CAPE/5FU分子靶点药物,新世纪初的选择,XelodaDDPXeloda / 5-Fu OXA紫杉烷类 顺铂/5-Fu /Xeloda伊立替康5-Fu /Xeloda/DDP分子靶点药物,ML17032 : CAPE vs 5-FU 治疗AGC试验设计,FPCisplatin80 mg/m2 3-hour i.v. infusion5-FU c.i. 800 mg/m2/day; d15 q3w,XPCisplatin80 mg/m2 3-hour i.v. infusionCapecitabine 1000 mg/m2 Bid; d114 q3w,KPS 70%1875 岁进展期 和/或转移性胃癌 (AGC)1 可测量病灶未对 AGC进行过治疗,随机,Kang Y-K et al. ASCO 2007; O-3501 Oral,主要研究目的PFS非劣性研究,所有患者治疗至疾病进展或不能耐受毒性反应为止,316例患者入组，中位治疗周期5周期，中位随访时间XP组21.2月(范围13-34月)，FP组21月(范围14-33月),Kang Y-K et al. ASCO 2007; O-3501 Oral,ML17032 : XP vs FP客观疗效显著提高（ITT）,ML17032 : XP vs FP无进展生存期改善,Estimated probability,HR=0.81 (95% CI: 0.631.05)Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Per protocol analysis,Kang Y-K et al. ASCO 2007; O-3501 Oral,10.7,9.5,ML17032 : XP vs FP中位生存期显著改善,Per protocol,Estimated probability,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,0,HR=0.89 (95% CI: 0.681.17)Non-inferiority comparison: p=0.0146,Months,XP (n=139) FP (n=137),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Kang Y-K et al. ASCO 2007; O-3501 Oral,ML17032 : XP vs FP安全性相当,Kang Y-K et al. ASCO 2007; O-3501 Oral,XP一线治疗AGC 中国II期临床研究,2002.6-2003.5, N=145, Xeloda 1000mg/m2 Bid d1-14 DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W130例可评估病例 : 98M/32F 年龄: 53.7岁,结果,RR :45% CR:10 (8%) PR:48(37%)SD 51(39%)PD 21(16%)OS 12m,安全性评估：3-4 度不良反应发生率 5%,Response assessment every 8 weeks independent of treatment schedule,CFCisplatin 100 mg/m2 IV D15-FU 1000 mg/m2 CIV D1-5Cycles repeated every 4 weeks,TCFDocetaxel 75 mg/m2 IV D1Cisplatin 75 mg/m2 IV D15-FU 750 mg/m2 CIV D1-5 Cycles repeated every 3 weeks,随机,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,TAX325: TCF vs FP 改善疗效,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,TAX325: TCF组不良反应发生率较高,% 发生3/4级不良反应患者,0,20,40,60,80,100,TCF,FP,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,TCF方案中用希罗达代替5-FU显著提高疗效,1. Moiseyenko V et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002);2. Kang Y et al. J Clin Oncol 2004;22:329s (Abst 4066) poster update;3. Kang Y et al. Personal communication.,TCF方案中用希罗达代替5-FU显著改善血液系统不良反应,1. Moiseyenko V et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002); 2. Kang YK et al. Personal communication; 3. Kang YK et al. J Clin Oncol 2004;22:329s (Abst 4066) poster update.,0,20,40,60,80,100,TCF (n=221),TCX (n=40),% patients,贫血,中性粒细胞减少性发热,嗜睡,神经病变,中性粒细胞减少,血小板,呕吐,HFS,CPT-11联合5-FU治疗AGC-III期临床试验（2005 ASCO）,N=170CPT-11 80mg/m2CF 500mg/m25FU 2000mg/m2 civ1/W x 6w,N=163CDDP 100mg/m2 d15FU 1000mg/m2/d d1-5Q4W,N=333 AGC,RR 54（31.8%） 42（25.8%）TTP 5.0m 4.2m (p=0.088)TTF 4.0m 3.4m (p=0.002)OS 9.0m 8.7m p0.53,M. Dank 2005 ASCO abs 4003,CPT-11 for AGC期多中心临床研究（2003 ASCO）FFCD 9803 法国,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:431927,开普拓联合奥沙利铂治疗胃癌,中性粒细胞减少症,贫血,3级腹泻,神经毒性,3级虚弱,发热性中性粒细胞减少症,不良反应发生率,Souglakos J, et al. Ann Oncol. 2004;15(8):1204-9,N=32,CPT: 200mg/m2 iv 30m d1, OXA: 85mg/m2 iv 2h d1 Q3W,有效率提高！生存期延长不满意！,CPT-11 联合Xeloda 治疗AGC,N= 38/ 40 /41 ， Xeloda 1000 mg/m2 BID day 1-14 CPT-11 100 mg/m2 d 1，8 Q3WRR 46.3%. TTP 5.1 OS 8.6 m, 4例患者出现3/4度嗜中性粒细胞减少2例出现3度嗜中性粒细胞减少性发热2例3度腹泻6例出现2度手足综合征,J. Baek ASCO2006，ABSTR14037,CPT-11 80 mg/m2 d1, 8, 15 Xeloda 625 mg/m2 BID D1-14; Q 4 w 入组31例，其中29例可评估疗效PR 38.5% . SD29%, TTP 5.8 月 OS 10.5 月无 III-IV 度毒性反应,F. Farhat ASCO2006 Abstr 14030,在治疗AGC的联合化疗方案中希罗达可有效替代5-FU,1. Al-Batran S Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4015); 2. Park Y Br J Cancer 2006;94:95963;3. Dank M Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4003); 4. Baek J Br J Cancer 2006 Apr 25; 5. Park S. Anticancer Drugs 2006;17:2259;6. Kang. H. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;(Abst 4051, poster update); 7. Thuss-Patience P J Clin Oncol 2005;23:494501; 8. Park Y Br J Cancer 2004;90:132933,希罗达: 胃癌患者高效、安全的口服化疗药物,可与目前证实的对胃癌有效的任一药物联合，且有协同作用，有奥沙利铂顺铂多西紫杉醇伊立替康紫杉醇以及各种三联化疗方案疗效可靠，安全，方便，应用灵活希罗达可在对进展性胃癌患者的化疗中取代5-FU，成为联合方案基本用药,晚期胃癌化疗临床存在的问题,药物、方案的选择疗程及后续治疗化疗与手术或局部治疗的合理应用（新辅助化疗+辅助化疗）,疗程及后续治疗,疗程？后续治疗？ 一线？二线？ 维持治疗或停药（Stop and Go)？ 尚无定论 晚期胃癌对化疗的耐受性和TTF/TTP的预计,晚期胃癌化疗