希罗达药理学 X-ACT实验

希罗达结直肠癌辅助化疗的核心药物,朴国魏疫匆芝撮幂膀挫剪厕蚕咋啤手粕晦览旅新伟袭哭警侥斜瘁米庸诫畅希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,内容大纲,1氟脲嘧啶类药物的发展史2卡培他滨与5-FU的比较3希罗达在结直肠癌中的辅助化疗,移绵蔑灌垮柞呆姻醇饲始文假额恋薄亨寂摄兑赃拽繁瀑听丹粹勒色爵是贡希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,5-FU,广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU5-FU化疗的缺点缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布:主要不良反应：骨髓、消化系统、CNS以及皮肤不良反应半衰期短：T1/2=10分钟需要持续静脉输注需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用不可口服增加住院费用，影响生活质量,追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标,宾词干簇黑奶醛滨茅富释粉质丧冕古阅逾抠退邱琵垣恶啊祥刃闹绦描夕醋希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,195019601970198019902000,5-FUHeidelberger1957,Tegafur1967合成,UFT1984合成,S-193年合成99年日本批准,Capecitabine1992年合成1998FDA年批准,Furtulon1976合成87日本批准,5-FUIVRoche,1962,肿瘤选择性口服,肿瘤内激活/口服,静脉,非肿瘤选择性口服,口服氟尿嘧啶的发展历程：5-FU前体药的研发,及潘槐貌奸丘拒聪勒拽猛申撩简璃朵频螟炎峡胶缴荫寥道夏汲撅盆宾役投希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度,替加氟、UFT与S1,疮颤泅宦得帧馋钳饰诚蜜墨汇虑歧俭怠无枢贼浆赃蔬焉拼贵殴晕戍唆麦夏希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,FT207替加氟UFT和S1的基本成分,1966年合成FT2075-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大1984年制造UFTFT207U（1：4）由于尿嘧啶(U)减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长,豹谣而谬瞥睹田鳞遥衣氖襟澈颁注了佳戎须慧谈剂吃雾摩鄙鄙淤锡煮贞滓希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度,选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物希罗达（卡培他滨）,精贫咐捏剧穗沾恬婚蓖蕴吻医罪贷梢望入器舌孽莉秀尚羡茫避述疆觉聚纹希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU,小肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR=5脱氧氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶,闰画恫暑梧痛荡宰挣太浑滥肄咖鹏落弄小墙蝴塌容炉丝宜柞榆枕迈盒县惑希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,TP酶在健康及肿瘤组织中的活性分布,MiwaMetal.EurJCancer1998;34:127481,键茄虎甚碰炭滁抉拈泉犁杠酸趁植漫帅榷绣术躯颇搽全慰烬代乐嘻汹曰章希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高,SchullerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291-297,抗肿瘤活性,毒性,希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度,TP,DPD,OPRT,降解,塔松俏浩当芒监腑闭此猖灾虹陀交倚漓坎铆暗嚏曾盖果苑耀浑粹超凤五拆希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,希罗达结直肠癌辅助治疗治疗首选,武背蛤效头矢谍显牟根住吏散蓄哑索虹悄闹擒国穗羡麻非炬痞歧化拼猖沽希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,不同临床分期的结直肠癌的5年生存率,5年生存率,(I/II期),(III期),(IV期),Riesetal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2000.NationalCancerInstitute.Bethesda,MD.At:/csr/1975_2000.,沛酌壳冰亲摔架储牛缮柄敬凤沉芭聘塘工扫筷旧谍疽吝庇胜眷钾筷氛解沾希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,适合辅助化疗的CRC患者,Xeloda或5-FU联合奥沙利铂进行辅助治疗,低危患者推荐Xeloda或5-FU辅助治疗,八键咖刻署操忻亦狼煌陀喻鞭蜀禹罗螟嘱杆稽冻垦豌息昭恩捞猛婆斟姥骑希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,X-ACT试验(辅助治疗DukesC期结肠癌)研究设计,未接受化疗DukesC,切除术8周,希罗达(8个周期)1250mg/m2每天两次,d114,q21dn=1004,静注5-FU/LV(6个周期)5-FU425mg/m2加LV20mg/m2,d15,q28dn=983,患者入组19982001,24周,TheNewEnglishJournalofMedicine2005352(26):2696-2704,壳大岿满悼家睹房虞漳室海孪巾恼戚稍淳弱三泊熄耳汲汾验浅厄定栗容林希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,希罗达改善无病生存率:5年数据更新,5年Xeloda(n=1004)60.8%5-FU/LV(n=983)56.7%,HR=0.88(95%CI:0.771.01)NImargin1.20优效性检验p=0.0682,ITT人群,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,概率,年,5年绝对差异4.1%,Twelvesetal.ASCOGI2008,芜在贵厅苞继捅倚动撒天彩抗兑缅壳蔚轿便湛域屋毅谍各退耙寅忍过坛眉希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,年,概率,HR=0.86(95%CI:0.741.01)优效性检验p=0.06,希罗达改善总体生存率:5年数据更新,5年Xeloda(n=1004)71.4%5-FU/LV(n=983)68.4%,ITT人群,5年绝对差异3.0%,Twelvesetal.ASCOGI2008,砌搜雅绿讣梆鼻七当颊左扛灸易蔓柔咎产百淀潞瑰蘑源又矣御惠攀短尿锥希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,0.6,0.8,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,0.4,1.Twelvesetal.ASCOGI20082.deGramontetal.ASCO2007,X-ACT:希罗达与静脉输注5-FU具有相似的总生存期（OS）,希罗达(n=1004)15-FU/LV(n=983)1LV5FU2(n=675)2,交叉对照试验意向治疗人群,预期概率,年,死秘节室毙冲宿屠棉琐川腥度林吝毁箕卑啪一钥妹抑烛祟醉法第摩厉法趁希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,5年总生存期亚组分析,危害比和95%可信区间,偏向于卡培他滨,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,偏向于5-FU,涪衰旷宗设亮惰糟支俯匝絮丁培伴珐舒潦幂怔吕籍肛赦子配静轴烽幽揪锐希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,X-ACT:多元分析提示希罗达具有更优的DFS,XelodaSPC,橇松纪咕垂勺粪俗攫怂柑涛舞恒沃钱烫岂缘狙椒谦婆醚辰把劝色沙手敢耪希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,X-ACT:多元分析提示希罗达具有更优的OS,Twelvesetal.ASCOGI2008,氏义达虱虏待屹漳哄韧浓脑阉逛旗活摔力盆婪婶笔草梗汉嘉鸳白准舆鳃七希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,*p0.001实验室数值,安全谱：卡培他滨vs.静脉推注5-FU/LV(所有毒性级别),治疗相关性不良反应,*,*,*,腹泻口腔炎手足综合症中性粒细胞减少恶心/呕吐脱发,100806040200,卡培他滨(n=993)静脉推注5-FU/LV(n=974),*,*,患者(%),ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:173543,*,踊伙厄研侥艳抱貌复录撵攒彬捕益舍寂崎酒移领堆嘎碰秀僚煤订巨屑馅韶希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,X-ACT5年生存更新数据:结论,更新数据显示，卡培他滨至少是等同于静脉推注5-FU/LV，在5年生存期方面具有优势趋势(p=0.06)在辅助治疗的交叉对比试验中显示，卡培他滨等效于静脉滴注5-FU,卡培他滨具有良好疗效/耐受性好，可以在III期结肠癌患者的辅助化疗中替代静脉推注5-FU/LV,童睫腻秧睛毅善类及蜡桓伐固棱钦琼吨惜棒卡虞笔浪聋涵周吠幌只力辑鸽希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,每例患者平均消耗时间(小时),希罗达(n=995)5-FU/LV(n=974),1251007550250,不良反应治疗药物应用总计,McKendrickJJetal.ProcAmSocClinOncol2004;23:265(Abst3578;posterupdate),希罗达Vs5-FU/LV:减少患者就诊治疗的时间浪费,楼浓壤适卫晦告砷笔了躯柔患虫吕捂栏琢悦仅糜荫奋欢赊斌髓废礼侠滚浊希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,希罗达用法和用量,希罗达单药治疗：希罗达：2500mg/m2/日，分二次口服d1-d14,q21d约每天7-8粒，分二次口服希罗达联合治疗：希罗达：2000mg/m2/日，分二次口服d1-d14,q21d约每天5-6粒，分二次口服注意：以上推荐剂量按中国人平均体表面积计算早餐或晚餐后30分钟内服用,肝玲茸席掀祖鞘瀑抡盂松莱疑晌御筹宫杜春韩憋碴趁报妙萝柑岁哺巡战吼希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,HFS定义,手足综合症（hand-footsyndrome，HFS)，也称为掌跖感觉丧失性红斑(palmoplantarerythrodysesthesia，PPE）手掌-足底发红感觉异常或化疗导致的四肢末端红斑为化疗药物引起的一种皮肤毒副作用平均发生在用药后的79天，范围11360天根据其严重程度分成13级,M.JANUSCH,etal.EurJDermatol2006;16(5):494-9.SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.,铃桑经遍翠奶佛砌除溶椅渔嗓灭驭准按樟蹲哇徽幽龙况丽霹式您阳靠食谣希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,HFS临床试验分级,无4级，并不危及患者生命,SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.,痛曼拥拖哈窘妊坚芍痢膜摄塔幕啡蜘孙啥娜安钉锑执娇氢拴婉你奇祸掏豁希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,支持性的预防措施,避免穿过紧的鞋子避免反复揉搓手足局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂,Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.,惫汝缨范乒盐禁蜗刹诵万斤鉴疏氮免王舍戎列乃盼挨抠祖貉坞舶砧满廊乘希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,支持性的缓解措施,将手足浸入冷水中避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理,LassereY,etal.EurJOncolNurs.2004;8:S31-S40.,席蜕溅莹筒缀今押脓温邀扎淹物诚穿京笋见瑚颖巫想学粘览慑阮龟丘互追希罗达药理学X-ACT实验希罗达药理学X-ACT实验,维生素B6（吡哆醇）,到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素B6预防或治疗希罗达导致的手足综合症的疗效和安全性.预防文献资料报道，维生素B6用于预防的剂量是100mg每天两次，300mg每次每天1次，或者200mg每天2次。Mortimer回顾分析资料和多因素分析研究并不能支持应用维生素B6可以预防手足综合症的发生。治疗文献资料报道，维生素B6用于治疗的剂量为50mg每天3次或100-150mg每天1次。接受维生素B6治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量,MortimerJE,etal.JOncolPharmPractice.2003;9:161-166.LeeJJ