阿帕替尼临床数据全病种

阿帕替尼临床数据解读,三、适应症/用法用量,目 录,药物简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58规格：425mg*14s/盒（4620元） 250mg*10s/盒（2226元）作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）,阿帕替尼: 胃癌,阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）,阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）,III期（胃癌）研究结束,2014.10,2010.3,II期肺癌研究启动,2004,药理毒理研究开始,阿帕替尼研发历程,阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.,阿帕替尼,阿帕替尼作用机制示意图,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度,与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。,Data on file.,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。,Data on file.,阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究,Tissue Level of YN968(ng/ml),组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中均有分布。,Data on file.,阿帕替尼临床前试验总结,对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其 疗效 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺、肾、卵巢）分布较高 有效剂量下动物耐受性良好,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。,期临床研究,考察耐受性、安全性,耐受性研究,考察药代动力学特征,药代动力学研究,实体瘤患者单次给药多次给药食物药代,健康受试者单次给药多次给药,期临床研究简述,DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。,1000mg/天,N=3,起始剂量,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,耐受性研究,期临床研究简述,健康受试者单次给药药代动力学研究,阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h，可支持qd给药。,期临床研究简述,患者多次给药药代动力学研究,连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。,期临床研究简述,临床I期药代动力学总结口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大,期临床研究简述,开展的期临床研究目录,期临床研究简述,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）,分层因素：根据受试者ECOG评分0或1,R,BSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）（N=90）,BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）,随访至疾病进展,80%中位PFS进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主要终点指标：PFS 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,主要研究终点: 总生存期（OS）次要研究终点: 客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP， 生活质量评分，安全性。,研究设计：随机、双盲、对照、多中心研究,研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、 非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性,治疗晚期EGFR野生型肺癌期临床研究,主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP)次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。,研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案,治疗晚期肝细胞癌的期的临床研究,表1 两组的mTTP、mOS,表2 第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR,治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果,研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要研究终点: 总生存期（OS）,治疗晚期肝细胞癌期临床研究,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌期临床研究,随机、开放、单中心的试验设计,主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性,Data on file.,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,Data on file.,与I期合并后的初步分析,纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守,与I期合并后的初步分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力,Data on file.,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究,单中心安全性、耐受性剂量探索性研究,二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者（n=25）(N=25),阿帕替尼750mg qd（28天为1周期，最多2次剂量减少）,p 33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd,随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药,药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax),（IJC International Journal of Cancer）,受试者ECOG评分0或1,开放、单臂、多中心研究,主要终点指标：PFS 次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌b期临床研究,Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).,阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性,Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).,主要研究终点：PFS,次要研究终点：OS,中位OS为10.6个月。56位中位PFS为3.3个月。56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%常见3/4级治疗相关不良事件为 手足皮肤反应,蛋白尿,高血压 血小板减少,白细胞减少等。,安全性-不良事件（IJC International Journal of Cancer）,主要研究终点: 无进展生存期（Progression-free survival，PFS)次要研究终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 总生存期（OS），安全性。,研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。,研究目的：评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案,治疗晚期胃癌的期临床研究,阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS（3.9个月 vs 3.4个月)、OS(5.2个月 vs 4.6个月)安全性：AE发生率 (89.4% vs 95.6%)耐受性：剂量调整率 (12.8% vs 32.6%)便捷性：qd vs bid阿帕替尼期给药方案推荐为850mg qd,治疗晚期胃癌的期临床研究结论,主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院 李 进 教授 中国人民解放军第八一医院 秦叔逵 教授统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系 于 浩 教授全国共38家临床试验机构参与研究,甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究,治疗晚期胃癌期临床研究,治疗晚期胃癌期临床研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，,主要研究终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、 疾病控制 率（DCR）、生活质量评分（QoL)、安全性,R,主要研究终点 OS (FAS),存活率,总生存期（月）,FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),主要研究终点 OS (PPS),存活率,总生存期（月）,PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,存活率,无疾病进展期（月）,FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,次要研究重点 PFS (FAS),无疾病进展期（月）,PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,次要研究重点 PFS (PPS),存活率,次要研究终点 ORR*、DCR*,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,小结,血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的核心。VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性，已获CFDA批准，用于二线后的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的I/II期临床研究中均获得较好疗效，是极具潜力和希望的靶向药物。,常见不良事件（发生率10%）,III-IV级不良事件发生率( 3% ),临床特别关注的不良反应，n(%),与同类药安全性比较-关键III期临床,安全性小结,阿帕替尼的不良事件与发生率与同类小分子TKI药物 相似，主要集中在手足综合征、高血压、蛋白尿等多数不良事件发生为轻中度，可耐受、可控制。临床上需要关注有出血倾向的患者，或者伤口未愈合的患者慎用。注：通过亚组分析发现高血压与手足综合征与疗效正相关,Apa研究对胃癌的治疗有重大意义,全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者OS和PFS 阿帕替尼的批准将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择,艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）用法用量,阿帕替尼适应症：适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。用法用量 艾坦850mg QD，28天为一个周期。 饭后半小时服用（建议每天同一时间服用），以温开水送服，疗程中漏服的剂量不能补充。患者年龄60岁以上/女性/体重较轻 建议采用低计量爬坡：Day1-10 艾坦500mg QD，Day11以后750mg QD连续服用，直至出现不能耐受的不良反应或者疾病进展。,艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）慈善援助项目,主办单位:中国医药创新促进会艾坦患者援助项目赠药条件