三阴性早期乳腺癌治疗进展

仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考资料编号：P-XEL-2013.12-016 Valid Until 2015.12,三阴性早期乳腺癌治疗进展,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m2 阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。贝伐珠单抗目前在中国没有乳腺癌适应症,仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考P-XEL-2013.12-016 Valid Until 2015.12,目录,三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗,三阴性乳腺癌(TNBC)的定义,Parker JS, et al. J Clin Oncol 2009;27:1160-7Foulkes WD, et al. N Eng J Med 2010; 363:1938-1948.Oakman C, et al. The Breast 19 (2010) 312e321,HER2+,Basal Like 1,Luminal B,Luminal A,TNBC为ER/PR阴性，缺乏HER2过表达 或基因扩增 的一类乳腺癌亚型2，占乳腺癌总体人群的10-17%71-90%的TNBC是Basal like, 77%的Basal like是TNBC 3约90%的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basal like 3,TNBC,TNBC临床特征（1）复发转移,2. Foulkes WD, et al. N Eng J Med 2010; 363:1938-1948.,早期复发风险较高复发高峰多出现在诊断后的1-3年间,更多见于年轻女性容易发生内脏转移,TNBC临床特征（2）生存,9 个月,22个月,TNBC,Non-TNBC,中位自远处转移至死亡的时间,4. Dent R, et al. Clinical Cancer Res 2007 ;13(15 Pt 1):4429-345. Montagna E, et al. Clinical Breast Cancer, Vol. 13, No. 1, 31-9,从转移到死亡进展快速术后5年内死亡率较高,6. Metzger-Filho O, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1879-1887,TNBC的异质性,EGFR阳性 CK5/6阳性,Claudin-low亚型,Basal-like 亚型,TNBCER-阴性PR-阴性HER2-阴性,BRCA1 突变,免疫应答相关基因表达,髓样癌、腺样囊性癌等特殊类型,进一步分型？,TNBC亚型及应用,7. Lehmann BD, et al. J Clin Invest 2011;121: 2750-67.,BL1, Basal-like 1; BL2, Basal-like 2;IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, Mesenchymal stem-like; LAR, Luminal Androgen Receptor ； UNC： Unstable,7种亚型新辅助化疗pCR率不同,同时做了相似比检验，根据临床特征调整：年龄、临床分期、核分级、和治疗类型TNBC亚型是pCR率的独立预测因素（p=0.022）,8。Hiroko Masuda, et al. 2013 ASCO Abstract 1005.,7种亚型可能促进TNBC患者个体化用药策略的变革,目录,三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗,NCCN指南对早期TNBC治疗建议,激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐pT1、pT2、pT3同时pN0或PNlmi(腋窝淋巴结转移灶2mm)的患者：肿瘤0.5cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pNlmi者考虑化疗肿瘤0.6-1.0cm，考虑化疗 肿瘤1cm，应行辅助化疗 (1类证据)淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm转移灶)的患者：应行辅助化疗 (1类证据),NCCN Guidelines for Breast Cancer. Version 3. 2013,首选的辅助方案：剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺） 紫杉醇，多种方案TC（多西他赛/环磷酰胺）,其他辅助方案：AC（多柔比星/环磷酰胺） FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）ACTEC（表柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF TFAC TTAC（多西他赛/多柔比星/环磷酰胺）,目前以蒽环联合紫杉为主，没有针对分子亚型推荐具体的化疗方案,MA 5: CEF vs CMF,100,80,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,RFS (%),CEFCMF,63%,53%,52%,45%,P=0.009,P=0.005,淋巴结阳性乳腺癌绝经前N=710,CEF辅助治疗,CMF辅助治疗,中位随访10年主要终点：RFS; OS,R,CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案,9. Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005;23:516670.,MA 5：Basal like 亚型患者中CEF与CMF的RFS没有统计差异,10. Cheang MCU, et al. Clin Cancer Res 2012; 18:2402-2412.,蒽环在TNBC辅助化疗的疗效存在争议,CALGB9344: AC*4 vs AC*4-P*4,11. Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003;21(6):976-83.,DFS,含紫杉：64%,不含紫杉：58%,P=0.0023,OS,含紫杉：74%,不含紫杉：68%,P=0.0064,CALGB 9344：AC紫杉醇 (q3w) TNBC受益含紫杉方案,12. Hayes DF, et al. N Engl J Med 2007; 357:1496-1506.,GEICAM 9906：FEC+紫杉醇周疗 TNBC从紫杉醇周疗中获益最大,13. Martin M, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:149-157.,时间 (月),时间 (月),时间 (月),时间 (月),紫杉类特别是剂量密集型方案在早期TNBC辅助化疗中具有重要价值,如何使TNBC患者进一步获益,从上述临床研究结果来看：蒽环类药物疗效可能有限紫杉类药物疗效比较明确,尽管接受紫杉联合蒽环辅助化疗，早期TNBC患者预后仍然比其他亚型差，如何使TNBC患者进一步获益？,目录,三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗,FINXX：TX-CEX vs T-CEF,主要研究终点: RFS 次要研究终点: OS，安全性,分层:-中心-淋巴结数量-HER2状态,淋巴结阳性或淋巴结阴性且 T 2cm,PR-N=1500,14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.,FINXX：无复发生存（5年随访）,T + CEF 745 727 693 662 516 324 94 0TX + CEX 751 739 717 694 538 319 105 0,92.4%,88.9%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,86.6%,84.1%,6,7,HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04)P=0.087,14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.,RFS,随访时间,FINXX：总生存（5年随访）,T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0TX + CEX 751 745 737 722 567 345 110 0,96.1%,95.3%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,92.6%,89.7%,6,7,HR=0.73(95% CI: 0.52-1.04)P=0.080,14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.,OS,随访时间,FINXX分子亚型探索性分析：卡培他滨显著提高三阴性RFS,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.591HR=0.91n=1009,ER+和/或PR+, HER2+,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,P=0.845HR=1.11n=163,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,P=0.786HR=0.91n=122,ER-/PR-, HER2+,ER-/PR-, HER2-,P=0.018HR=0.48n=202,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,7,T/CEFTX/CEX,TNBC患者复发风险下降达50%以上,14. Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.,USON 01062:AC-TX vs AC-T,18,21,T75,T100,X825,15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2,主要研究终点: DFS次要研究终点: OS,安全性,淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性,1.00.20,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,No. left:AC T 1304 1247 1212 1165 1131 1094 1065 1023 943 780 589 410 265 85 1AC XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 94 4,HR 0.84 95% CI: 0.67-1.05P=0.125,治疗组,AC XTAC T,87% ACT,89% ACXT,生存率,USON 01062：DFS两组相似,15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2,USON 01062：AC-TX显著提高OS,1.00.20,生存率,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92p=0.011,治疗组,AC XTAC T,92% ACT,94% ACXT,No. left:AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1AC XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 5,15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2,01-34,所有,亚群,白人黑人西班牙人,阴性阳性,阳性阴性,是否,偏AC-XT,偏AC-T,所有,范围,阳性淋巴结,种族,ER/PR状态,HER2状态,三阴性乳腺癌,0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10,风险比,USON 01062亚组分析： AC-TX显著改善TNBC OS,15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2,亚组分析提示卡培他滨可以使TNBC在紫杉蒽环基础上进一步生存获益，今后的研究方向是在前瞻性试验中验证卡培他滨对TNBC的疗效,T-FEC vs TX-XEC,TNBCN= 520,R,主要终点5年无疾病生存次要终点安全性生活质量疗效5年无复发生存5年无远处转移生存5年总生存,卡培他滨剂量：1000mg/m2 bid, d1-14, q21d,发起方：CBCSPI：邵志敏教授参加中心：38个N=560启动时间：2012-06-15入组时间 ：2012-06至2013-12试验完成： 2012-06-2016-06,NCT01642771,SYSUCC-001,TNBCIb-IIIb期按LN状况分层,R,对照组：观察随访,实验组：卡培他滨 650 mg/m2， bid，连 服1年,完成标准的局部、系统治疗,筛选、登记、签署知情同意书,主要研究终点：无病生存率（DFS）,发起方：中山大学肿瘤医院PI：袁中玉教授参加中心：24入组计划：424例入组时间：2010-10-2014-06,NCT01112826,多中心、III期、随机试验至2011年9月，8个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委内瑞拉）入组876例TNBC患者,TNBCN = 876,完成标准的局部、系统治疗,R,对照组：观察随访,实验组：卡培他滨 1250 mg/m2 bid，服2周停1周，8程,主要研究终点：无疾病生存期（DFS）,CIBOMA,NCT00130533,2006.1-2013.12,铂类药物在早期TNBC的应用,16. Byrski T, et al. J Clin Oncol 2010, 28:375-379.17. Minckwitz GV, et al. 2013 ASCO Abstract 1004,BRCA1 基因与DNA 双链断裂修复有关,铂类药物可以与双链DNA 交联，导致双链DNA 断裂,铂类药物在BRCA1突变TNBC 中可能会更有效,一项针对针对BRCA1突变乳腺癌新辅助化疗的亚组分析显示顺铂的pCR达到83%,AT+Bev vs ATC+Bev,统计水平 =0.2,GeparSixto II期研究的结果显示，在0.2水平，增加卡铂可显著提高TNBC pCR率（从37.2%到46.7%）,CALGB 40603,18. Sikov WM, et al. SABCS 2013. Abstract S5-01,Weekly P - ddAC,R,TNBC,Weekly P+Bev ddAC+Bev,Weekly P+Carb ddAC,Weekly P+Bev+Carb ddAC+Bev,手术,2009.5 开始,主要终点：pCR,卡铂将pCR(breast)从33.7%提高到47.8%，加上贝伐珠单抗pCR达到60.6%,紫杉和蒽环基础上加入卡铂进一步提高了TNBC新辅助化疗的pCR率,伊沙匹隆在早期TNBC的应用,第一个半合成的epothilone内酰胺类似物，导致致微管的稳定、细胞周期停滞和细胞的凋亡。与紫杉不同，伊沙匹隆可以抑制 -tubulin的多个同源异构体，临床前研究显示对紫杉耐药的细胞伊沙匹隆仍然有效19,19. Pivot XB, et al. Eur J Cancer 2009; 45:2940-2946.20. Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):526-34.21. /show/NCT00630032,一项新辅助研究中伊沙匹隆单药在TNBC的pCR率为26%20,TNBC,FEC100 q3w X 3- D100 q3w X 3,FEC100 q3w X 3- Ixabepilone q3w X 3,R,NCT00630032,正在进行的研究21PACS08：新辅助化疗FEC100伊沙匹隆 vs. FEC100多西他赛,伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择,TNBC患者进一步获益的新探索,卡培他滨使早期TNBC患者进一步生存获益铂类、伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择,有哪些针对TNBC的靶向治疗药物？,目录,三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗,靶向治疗药物,22. OShaughnessy J, et al. N Engl J Med.2011 Jan 20;364(3):205-1423. OShaughnessy J, et al. 2011 ASCO Abstract 100724. Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 100325. Carey LA, et al. J Clin Oncol 2013 30:2615-2326. Gucalp A, et al. Clin Cancer Res 2013;