乳腺癌内分泌治疗

关于乳腺癌内分泌治疗的几个问题,1,内 容,激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展,2,激素受体阳性乳腺癌的定义,ER（） PR（）ER（） PR（）ER（） PR（）,2010年ASCO/CAP乳腺癌激素受体IHC检测指南1、至少1%的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时，ER和PR应被认为阳性。2、大规模研究表明，HR水平在肿瘤细胞低水平表达（1%）时即与临床疗效显著相关。,3,流行病学-中国比例略低,100% 乳腺癌患者,绝经前60%,绝经后40%,ER50%,ER+50%,ER 40%,ER+60%,晚期: 19%,早期: 81%,流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为4049岁， 3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过20,王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：8486,4,病理特征,起源于乳腺导管上皮（luminal cells）细胞分化好，肿瘤分级低，预后好,临床特征-发病年龄大、预后好,高峰年龄-71岁预后好，肿瘤相关死亡风险低,JNCI 2006;98:948-951,6,临床特征-术后出现远处转移晚,术后无病生存期长内脏转移发生晚，骨转移相对较多,7,内 容,激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展,8,乳腺癌内分泌治疗方式,目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退治疗手段：手术治疗放射去势内分泌药物治疗,不可逆,可逆的,9,不可逆,内分泌治疗药物的分类,抗雌激素药物：三苯氧胺、托瑞米芬芳香化酶抑制剂：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦促性腺激素释放激素类似物：亮丙瑞林、戈舍瑞林雌激素受体下调剂：氟维司群孕激素类：甲羟孕酮、甲地孕酮,10,内分泌治疗药物的分类,11,ACTH,内 容,激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展,12,绝经的定义（NCCN）,绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下： 双侧卵巢切除术后； 年龄60岁； 年龄60岁，且在没有化疗和服用三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH（卵泡刺激素）及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用三苯氧胺、托瑞米芬，年龄60岁的停经患者，必须连续检测血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。,13,全国性妇女绝经年龄的调查结果对比,我国妇女自然绝经的判定,60岁（没有异议）55岁且闭经至少12个月（基本可行）50岁、闭经超过12个月，测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。4550岁，自然闭经超过12个月，需要全面评估，排除其他原因造成的闭经，多次测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。,绝经？ 停经？,16,绝经状态判断标准共识,绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭，仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2012-3,对于辅助化疗开始时未绝经的患者，化疗中、后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指标，因为即使不能正常排卵或月经来潮，但其卵巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复。对于这类患者不应直接给予AI治疗。,永久性停经（绝经）判断标准共识,中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识. 2012年3月.,内 容,激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展,19,St Gallen共识乳腺癌亚型相应辅助治疗,辅助内分泌治疗,辅助赫赛汀治疗,部分患者需要化疗,20,早期乳腺癌辅助内分泌治疗,他莫昔芬(Tamoxifen),芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors),* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况,21,绝经前乳腺癌：三苯氧胺是金标准,三苯氧胺降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-2,1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.,22,绝经前乳腺癌：辅助内分泌治疗,首选TAM治疗期间注意避孕每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度卵巢去势对TAM有禁忌者高度风险组且化疗后未导致闭经的患者可与TAM联合,也可与AIs联合应用,23,绝经后乳腺癌：芳香化酶抑制剂更有优势,Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.,2.9%,3.9%,24,辅助芳香化酶抑制剂的争议,初始全程 （Upfront）方案中途换药 （Switch ）方案后期扩展 （Extended）方案哪种最好?,25,Aromatase inhibitor,2-3 years prior tamoxifen,初始全程,中途换药,后期扩展,Tamoxifen,Aromatase inhibitor,Tamoxifen,Aromatase inhibitor,Tamoxifen,初始 vs. 序贯,Tamoxifen,Tamoxifen,Aromatase inhibitor,Aromatase inhibitor,0,5,Time (years),Aromatase inhibitor,Randomisation,Placebo,5 years prior tamoxifen,Randomisation,Randomisation,Randomisation,Cuzick J 2005,ATACBig1.98,IES 031ARNO/ABCSG/ITA,MA.17,Big1.98,辅助芳香化酶抑制剂的争议,26,NCCN指南,NCCN 2014,内 容,激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展,29,部位 百分比 骨 30 肺 20 胸膜 10 肝 10 局部 530 脑 少见,30,术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移,转移性乳腺癌是一种慢性疾病,31,复发或转移性乳腺癌的治疗目标,控制肿瘤相关症状提高生活质量，改善无进展生存期延长总生存,要不断权衡治疗疗效和治疗毒性,转移一旦确立，应全面检查以确定转移的范围和程度原发灶和转移灶病理，ER/PR，HER-2,33,转移性乳癌的全身治疗,转移性乳癌的内分泌治疗策略,35,受体状态与内分泌治疗疗效,受体状态 有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明 2035,复发或转移乳腺癌的内分泌治疗,绝经后转移乳癌内分泌治疗选择,激素受体阳性转移性乳腺癌,内 容,激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展,40,雌激素受体下调剂：氟维司群,与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3,1. Nicholson RI 93: S11-S18.,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,This presentation is the intellectual property of the author presenter. Contact them at adileousl4.toscana.it for permission to reprint and/or distribute,CONFIRM研究：氟维司群500mg vs. 250mg,主要研究终点PFS,44,This presentation is the intellectual property of the author presenter. Contact them at adileousl4.toscana.it for permission to reprint and/or distribute,CONFIRM研究：氟维司群500mg vs. 250mg,次要研究终点OS（50%患者死亡时进行首次分析）,CONFIRM研究：氟维司群500mg vs. 250mg,对于AI失败的晚期患者，临床上并无标准治疗。氟维司群的出现提供了新选择。大剂量氟维司群（500mg）疗效更优。,mTOR抑制剂,非甾体类AI耐药的内分泌治疗 BOLERO-2研究： 依维莫司+依西美坦 VS. 依西美坦 (SABCS 2012),PI3K/AKT/mTOR 通路的激活与AI耐药密切相关,mTOR 信号通路 细胞生长 细胞增殖 调节：凋亡 血管生成 淋巴细胞 代谢,Protein production,AKT,4E-BP1,PI3K,PTEN,S6,S6K1,elF-4E,Cell growthand proliferation,Angiogenesis,mTOR,Oxygen, energy, and nutrients,TSC2,TSC1,Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB,Estrogen receptor,Ras/Raf pathway kinases,Nutrient uptake and metabolism,Bjornsti MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34:335-348. Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66:579-591. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2:222-232. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4:126-137. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124:471-484. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889S-899S.,mTOR抑制剂：依维莫司,48,N=724绝经后 ER+ HER2不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌应用来曲唑或阿那曲唑后复发或进展,依维莫司 10 mg/d+依西美坦 25 mg/d (n=485),安慰剂+依西美坦 25 mg/d (n=239),R2:1, 分层:1. 对前期内分泌治疗敏感性2. 是否内脏转移 无交叉换药,研究终点 主要：PFS 次要: OS, ORR, CBR, QOL, 安全性,骨标记物,PK,Abbreviations: BC, breast cancer; CBR, clinical benefit rate; ER+, estrogen-receptorpositive; HER2, human epidermal growth factor receptor 2-negative; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PK, pharmacokinetics; QOL, quality of life.,BOLERO-2：依维莫司+依西美坦 VS. 依西美坦非甾体AI治疗失败的MBC,49,EVE+EXE,PBO+EXE,0,20,40,60,80,100,A,B,HR=0.45 (95% CI, 0.38-0.54),Log-rank p0.0001,Kaplan-Meier medians,EVE+EXE: 7.8 mo,PBO+EXE: 3.2 mo,Time, wk,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,120,485,436,366,304,257,221,185,158,124,91,66,50,35,24,22,13,10,8,2,1,0,239,190,132,96,67,50,39,30,21,15,10,8,5,3,1,1,1,0,0,0,0,Censoring times,EVE+EXE,PBO+EXE,0,6,1,2,1,8,2,4,3,0,3,6,4,2,4,8,5,4,6,0,6,6,7,2,7,8,8,4,9,0,9,6,10,2,10,8,485,239,427,179,359,114,292,76,239,56,211,39,166,31,140,27,108,16,77,13,62,9,48,6,32,4,21,1,18,0,11,0,10,0,5,0,0,0,Probability of Event, %,0,20,40,60,80,100,Probability of Event, %,HR=0.38 (95% CI, 0.31-0.48)Log-rank p0.0001Kaplan-Meier mediansEVE+EXE: 11.0 moPBO+EXE: 4.1 mo,EVE+EXE (n/N=310/485),PBO+EXE (n/N=200/239),Censoring times,EVE+EXE (n/N=188/485),PBO+EXE (n/N=1