ACS患者的抗血小板治疗规范

ACS患者的抗血小板治疗规范,主要内容,ACS病理机制及血小板的关键作用ACS患者的抗血小板治疗策略根据危险分层，制定临床决策不同的抗血小板治疗策略急性期、长期治疗ACS特殊人群治疗,脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力,不稳定性心绞痛 非ST抬高心肌梗死,猝死ST抬高心肌梗死,动脉粥样硬化斑块,斑块破裂,血栓,阻塞性血栓,附壁血栓,ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现,Fuster V et al NEJM 1992;326:310318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46,易损性斑块的3种主要组织学亚型,易损性斑块是ACS发生的病理基础,易损性斑块 (Vulnerable Plaque)：伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72,血小板活化和聚集是ACS血栓形成的始动因素和重要参与者,血小板激活是ACS急性期血栓形成的关键环节,周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.,6,系统因素：血小板与内皮、炎症细胞的病理循环*长期存在，导致持续高易损负荷,局部因素：ACS患者多发破裂斑块，愈合缓慢，易诱发血小板活化聚集、血栓形成缺血组织正性刺激高活性血小板形成,*脂肪组织产生的细胞因子和功能失调的内皮细胞可能刺激骨髓中大量血小板的产生，继而导致血栓和冠脉缺血事件。此外，缺血组织释放细胞因子，进一步增加循环中血小板的产生的病理过程。,ACS急性期后, 血小板病理基础仍持续存在,Vizioli L, Muscari S, Muscari A. Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.,7,UA/NSTEMI (n=8,011),随机双盲GUSTO-llb 研究，纳入症状发生12小时内的ACS患者12142 例，评估发病最初24小时内和30天的死亡/非致死性(再发)心梗的复合终点发生率。,ACS患者发病24小时内面临高缺血风险,STEMI (n=4,131),Kleiman NS, Granger CB, White HD, et al. Am Heart J. 1999;137(1):12-23,STEMI59%,UA/NSTEMI41%,住院期间死亡60%,出院后死亡40%,GRACE研究，即全球急性冠脉事件登记研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所有类型、未经筛选ACS患者的前瞻性观察研究。研究于1999年4月启动，迄今全球共有30个国家、247家医院参与，入选ACS患者102341例。,Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, et al. BMJ. 2006;333(7578):1091.,UA/NSTEMI、STEMI患者在发病早期均面临极高的死亡风险,GRACE研究显示：在发病最初6个月的死亡事件中，高达60%ACS患者的死亡发生于住院期间，其中UA/NSTEMI与STEMI患者均面临极高的死亡风险,PROSPECT研究，是一项前瞻性分析ACS冠状动脉粥样硬化自然进程的研究* MACE=心源性死亡、心脏骤停、MI、或因不稳定或恶化型心绞痛再住院,Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. N Engl J Med. 2011;364(3):226-35.,PROSPECT研究：ACS罪犯病变与非罪犯病变引起的再发事件近60%发生于12个月内,697例ACS患者，给予成功的PCI和完善的后续治疗，中位随访3.4年，观察主要不良心血管事件(MACE)*。结果显示，罪犯病变(原始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件的概率相当 (12.9% vs. 11.6%)其中，近60%再发事件均发生于随访前12个月内,25,20,15,10,5,0,0,1,3,2,(年),累积MACE*发生率(%),13.2%,7.9%,6.4%,20.4%,12.9%,11.6%,所有再发生事件,罪犯病变相关再发事件,非罪犯病变相关再发事件,权威统计报告：ACS患者5年总死亡率高达36-47%，超过50%死亡发生于12个月内,2013年美国心脏协会(AHA)心脏病和卒中统计报告：(45岁) 首次MI后12个月内死亡率，男性患者19%，女性患者26%；(45岁) 首次MI后5年内死亡率，男性患者36%，女性患者47%；,超过50%的死亡事件发生于发病后12个月内,Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Circulation. 2013;127(1):e6-e245.,患者死亡率 (%),19%,26%,47%,36%,GRACE研究，即全球急性冠脉事件登记研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所有类型、未经筛选ACS患者的前瞻性观察研究。研究于1999年4月启动，迄今全球共有30个国家、247家医院参与，入选ACS患者102341例。,No. of SubjectsEvents Censored Median Survival (95% CL)STEMI1403 22% (313)78% (1090) NA (3569 NA)Non-STEMI+UA 202026% (521)74% (1499) NA (3611 NA),P=0.21,随访时间(天),HR (95% CI): 1.026 (0.89, 1.18),Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J. 2010;31(22):2755-64.,ACS患者存在长期高死亡风险UA/NSTEMI与STEMI长期死亡率相当,GRACE研究5年随访结果证实：UA/NSTEMI与STEMI患者具有同样高的长期死亡风险(P=0.21)。,1,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,1000,2000,3000,4000,生存率,STEMInon-STEMI+UA,抗血小板治疗贯穿ACS急性期和长期治疗,J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-157.,一项在中国51家二级和三级医院进行的多中心前瞻性研究(CPACS),纳入2973例ACS患者(包括疑似STEMI,NSTEMI和不稳定型心绞痛)，调查抗血小板、降压及降脂药物的依从性情况。,Gao R, Patel A, Gao W, et al. Heart. 2008;94(5):554-60.,中国ACS患者院内接受双联抗血小板治疗不充分,25%,21%,6.5%,7.8%,5.4%,患者治疗率(%),一项在中国51家二级和三级医院进行的多中心前瞻性研究(CPACS),纳入2973例ACS患者(包括疑似STEMI,NSTEMI和不稳定型心绞痛)，调查抗血小板、降压及降脂药物的依从性情况。,Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Am Heart J. 2009;157:509-516.e1.,中国ACS患者出院后双联抗血小板治疗依从性明显下降,出院后随访12月，双联抗血小板药物使用率不足20其中，氯吡格雷治疗率下降最为明显，不及出院时的1/2,中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(4):1-7.急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组.中华内科杂志.2009;48(9):793-8.,ACS抗血小板治疗建议,基于临床综合评估，正确诊断ACS 早期及动态缺血(GRACE评分)和出血(CRUSADE评分)危险分层，帮助正确选择早期治疗策略(介入或药物)和调整进一步治疗 根据不同治疗策略，急性期尽早及长期维持抗血小板治疗目前抗血小板治疗主要包括三类:水杨酸类 ASA噻吩吡啶类氯吡格雷，替格瑞洛，普拉格雷GPb/a受体拮抗剂,CRUSADE评分：评估出血风险,GRACE评分：评估缺血风险,Subherwal S, Bach RG, Chen AY, et al. Circulation. 2009;119(14):1873-82. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, et al. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.Tang EW, Wong CK, Herbison P. Am Heart J.2007;153(1):29-35.,危险分层已成为ACS治疗的关键环节之一,ACS患者缺血与出血风险相并行,无论急性期采用何种治疗方式，所有ACS患者 均建议氯吡格雷+阿司匹林 的双联抗血小板治疗12个月,中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(4):1-7.急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组.中华内科杂志.2009;48(9):793-8.Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-157.,根据ACS危险分层选择正确和规范的治疗策略,国内外权威指南推荐，通过危险分层：急性期有助于临床正确和规范地选择早期治疗策略 (保守或介入治疗)对于STEMI患者：应积极进行再灌注治疗，PCI可以有效降低STEMI总体死亡率;对于NSTE-ACS患者：中高危患者，建议选择早期PCI治疗；低危者，建议早期保守治疗;病情相对稳定后采取更为个体化的长期二级预防治疗,中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(4):1-7.急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组.中华内科杂志.2009;48(9):793-8.Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-157.,ACS患者抗血小板治疗循证证据,UA/NSTEMI患者STEMI患者,累积风险比,随机分组后时间 (小时),0.0,0.005,0.010,0.015,0.020,0.025,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,P=0.003,安慰剂+ ASA(n=6303 ),氯吡格雷+ASA(n=6259),RRR= 34%,两组曲线已开始分离,2.1,1.4,The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502.Yusuf S. Mehta, S. R. Zhao, F, et al. Circulation 2003;107:966-972.,LD=负荷剂量，MD=维持剂量，ASA=阿司匹林，RRR=相对风险降低，CV=心血管,氯吡格雷显著降低UA/NSTEMI患者急性期(24小时)的终点事件发生率,纳入症状发作24h内入院的UA/NSTEMI患者12562例在随机分组后24小时内，氯吡格雷300mgLD/75mgMD+ASA的显著疗效 (减少CV死亡/MI/卒中/严重缺血事件) 即已显现,最初24h内出血发生率(%),The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502.Yusuf S. Mehta, S. R. Zhao, F, et al. Circulation 2003;107:966-972.,氯吡格雷并不显著增加急性期(24小时)出血风险,纳入症状发作24h内入院的UA/NSTEMI患者12562例在随机分组后24小时内，氯吡格雷300mgLD/75mgMD+ASA的显著疗效 (减少CV死亡/MI/卒中/严重缺血事件) 即已显现，且具有良好的安全性,安慰剂 (n=6,303)氯吡格雷 (n=6,259),3,6,9,随访时间(月),11.4%,9.3%,P0.001,0,12,RRR=20%,The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502,氯吡格雷+ASA显著降低UA/NSTEMI患者1年心血管死亡/心梗/卒中发生率,研究患者：症状发生24h内入院的UA/NSTEMI患者 (N=12562)，其中2/3行药物治疗，1/3行PCI和/或CABG治疗;主要疗效终点：12个月心血管死亡、非致死性心梗或卒中的复合终点。,研究患者：症状发生24h内入院的UA/NSTEMI患者 (N=12562)，其中2/3行药物治疗，1/3行PCI和/或CABG治疗;主要疗效终点：12个月心血管死亡、非致死性心梗或卒中的复合终点。,The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502,氯吡格雷长期应用安全性良好,CURE研究表明，与安慰剂+ASA相比，氯吡格雷+ASA导致危及生命出血或出血导致死亡的发生率无显著增加,增加的危及生命的出血例数,减少的事件数(心血管死亡/心梗/卒中),随访时间(月),0,3,6,9,12,- 5,0,5,10,15,20,25,预防或增加的事件数(每10000例),* 氯吡格雷每治疗1000例,Yusuf S. Mehta, S. R. Zhao, F. Circulation 2003;107:966-972.,氯吡格雷实现UA/NSTEMI患者显著的长期临床净获益(显著获益+低出血风险),研究患者：症状发生24h内入院的UA/NSTEMI患者 (N=12562)，其中2/3行药物治疗，1/3行PCI和/或CABG治疗;主要疗效终点：12个月心血管死亡、非致死性心梗或卒中的复合终点。,氯吡格雷长期治疗28个月, 显著降低有心梗病史患者的心血管死亡/心梗/卒中的发生率,一项国际多中心前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究，共纳入15603例既往有明确动脉粥样硬化血栓形成疾病或伴多种危险因素的病情稳定性患者。患者入组后被随机分为氯吡格雷75mg/日+阿司匹林或安慰剂+阿司匹林组，两组均给予阿司匹林75-162mg/日。中位治疗随访时间为27.6个月。主要终点为心血管死亡、心梗或卒中的事件发生率。,Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982-8.,随机分组后的时间(月),死亡/再梗/卒中的发生率(%),N=3,846,8.3%,6.6%,HR=0.774 (95% CI 0.613-0.978), P=0.031,0,6,12,18,24,30,0,2,4,6,8,10,出血发生率(%),P=0.17,P=0.89,P=0.09,一项国际多中心前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究，共纳入15603例既往有明确动脉粥样硬化血栓形成疾病或伴多种危险因素的病情稳定性患者。患者入组后被随机分为氯吡格雷75mg/日+阿司匹林或安慰剂+阿司匹林组，两组均给予阿司匹林75-162mg/日。中位治疗随访时间为27.6个月。主要终点为心血管死亡、心梗或卒中的事件发生率。,Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982-8.,氯吡格雷并不显著增加GUSTO严重出血风险,中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(4):1-7.急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组.中华内科杂志.2009;48(9):793-8.Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-157.,ACS患者抗血小板治疗循证证据,UA/NSTEMI患者STEMI患者,氯吡格雷显著降低STEMI患者早期(2-8天)的动脉闭塞/死亡/再梗发生风险,一项国际多中心随机双盲对照研究观察氯吡格雷与阿司匹林联用对溶栓STEMI患者的疗效。3491例症状发作12h入院的STEMI患者随机分为安慰剂+阿司匹林组(n=1739)，氯吡格雷+阿司匹林组(n=1752, 氯吡格雷300mgLD+75mg/天MD; 主要和次要终点分别为2-8天和30天STEMI患者动脉闭塞/死亡/再梗的发生率。,LD:负荷剂量 MD:维持剂量,Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,2-8天动脉闭塞/死亡/再梗发生率(%),随机化后时间(天),一项国际多中心随机双盲对照研究观察氯吡格雷与阿司匹林联用对溶栓STEMI患者的疗效。3491例症状发作12h入院的STEMI患者随机分为安慰剂+阿司匹林组(n=1739)，氯吡格雷+阿司匹林组(n=1752, 氯吡格雷300mgLD+75mg/天MD; 主要和次要终点分别为2-8天和30天STEMI患者动脉闭塞/死亡/再梗的发生率。,Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,LD:负荷剂量 MD:维持剂量,氯吡格雷显著降低STEMI患者早期(30天)缺血风险,0,5,10,15,20,25,30,0,5,10,15,心血管死亡，心梗或血运重建(%),Odd ratio 0.80(95% CI 0.65-0.97)P=0.026,20%,一项国际多中心随机双盲对照研究观察氯吡格雷与阿司匹林联用对溶栓STEMI患者的疗效。3491例症状发作12h入院的STEMI患者随机分为安慰剂+阿司匹林组(n=1739)，氯吡格雷+阿司匹林组(n=1752, 氯吡格雷300mgLD+75mg/天MD; 主要和次要终点分别为2-8天和30天STEMI患者动脉闭塞/死亡/再梗的发生率。,Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,LD:负荷剂量 MD:维持剂量,氯吡格雷不显著增加STEMI患者的早期出血风险,0.15,0.10,0.05,0.0,0,100,200,300,400,随访天数,12.6%,8.8%,P=0.002,累积风险比,RRR= 31%,前瞻性随机双盲的PCI-CURE研究是CURE研究预先设定的亚组研究，CURE研究中接受PCI治疗的患者，随机分为标准治疗(包括阿司匹林)+氯吡格雷组(n=1313)和单纯标准治疗(包括阿司匹林)组(n=1345), 旨在验证氯吡格雷可显著降低PCI患者30天的和1年的主要终点发生率。,Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet. 2001;358:527-23.,氯吡格雷长期治疗, 显著降低PCI术后1年心血管死亡/MI发生风险达31%,对支架内血栓形成的因素分析：受多种因素综合影响,Akin I, Schneider H, Ince H, et al. Herz. 2011;36(3):190-6.,过早停用抗血小板药物是ST的最强预测因子,抗血小板药物：ASA、氯吡格雷或噻氯匹定DES置入术后，随访9个月,抗血小板药物：ASA或氯吡格雷DES置入术后，中位随访19.4个月,Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. JAMA. 2005;293(17):2126-30.Park DW, Park SW, Park KH, et al. Am J Cardiol. 2006;98(3):352-6.,ST=支架内血栓形成,充分给予氯吡格雷指南推荐治疗 降低6个月死亡达11%,GRACE研究显示：ACS患者远期结局的改善得益于更规范的抗血小板治疗,GRACE研究，即全球急性冠脉事件登记研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所有类型、未经筛选ACS患者的前瞻性观察研究。研究于1999年4月启动，迄今全球共有30个国家、247家医院参与，入选ACS患者102341例。,Heart. 2010; 96:1201-1206.,普拉格雷：显著降低拟行PCI的中高危ACS患者15个月CV死亡/MI/卒中风险达19%,替格瑞洛：显著降低12个月CV死亡/MI/卒中风险达16%,0,60,120,180,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,9.8,11.7,HR 0.84 (95% CI 0.77-0.92), p=0.003,累积发生率(),N Engl J Med. 2007;357:2001-15.N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,新型抗血小板药物疗效初获肯定,氯吡格雷替格瑞洛,出血发生率(%),致死性颅内出血: 氯吡格雷0.01% vs. 替格瑞洛0.1% (P=0.02),P=0.03,P=0.01,P=0.002,P=0.03,P=0.06,(非CABG相关出血),氯吡格雷 vs.普拉格雷,氯吡格雷 vs.替格瑞洛,Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,RRI=相对风险增加(与氯吡格雷组相比),新型抗血小板药物疗效虽获肯定，但出血风险同样引发关注,出血发生率(%),P=0.03,多项指南推荐ACS患者抗血小板治疗应持续12个月,1. OGara PT, et al. Circulation. 2013 Jan 29;127(4):e362-425; 2. Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. 3. Jneid H, et al. Circulation. 2012 Aug 14;126(7):875-910. 4. 中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-367. 5. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,中国药物经济学研究结果：氯吡格雷治疗冠心病具有良好的成本效果,在我国，氯吡格雷治疗非ST段抬高型ACS患者，每增加1个生命年的费用为41,875元，仅为我国药物经济学可接受阈值的42%*,*成本效果分析通常采用每额外获得一个生命年所支付的费用来表示，中国药物经济学可接受的阈值是10万元,胡善联等.中国药物经济学杂志 2007,美国药物经济学研究结果提示：氯吡格雷治疗可减少巨额后续花费,Per 1,000 patients receiving stents.Data on file. Bristol-Myers Squibb.,$18,$16,$12,$4,$0,$8,$14,$10,$6,$2,百万,0天,229天,氯吡格雷治疗花费,再住院花费,减少近7百万美金花费,氯吡格雷平均治疗时间,特殊人群的抗血小板治疗建议,高龄患者75岁ACS患者临床表现常不典型，死亡率显著增加；阿司匹林和氯吡格雷长期治疗剂量无需改变；双联抗血小板治疗时，阿司匹林不超过100mg/d；急性期使用氯吡格雷75mg/d，酌情降低或不使用负荷剂量;使用 GPb/a 抑制剂, 需严格评估出血风险;使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时，联合PPI。非心脏外科手术围术期缺血采用GRACE或TIMI风险评分系