ACS药物治疗

急性冠脉综合征（ACS）,不稳定型心绞痛,非ST段抬高型心肌梗死,ST段抬高型心肌梗死,STEMI,NSTEMI,UA,目前的治疗方案,抗缺血药物抗凝药物普通肝素（UFH）低分子肝素（LMWH）抗血小板药物阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂他汀类药物血运重建,NSTE-ACS的趋势及预后,Courtesy A Gitt,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,急性STEMI /NSTEMI后月数,STEMI vs. NSTEMI后生存率,NSTEMI,STEMI,ST段抬高型心肌梗死（STEMI ） vs. 非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI ） 1年累计死亡率,一，抗凝药物:安全性新证据,1916,肝素,1950s,1990s,2002,1970s,华法林(口服),LMWH,Weitz J, Hirsh J. Chest. 2001,直接凝血酶抑制剂 (重组水蛭素, 阿加曲班, 比伐卢定)选择性Xa因子抑制剂 (磺达肝癸钠),抗凝药发展历程：更安全的追求,出血的危险,CT扫描显示大脑内出血,紫斑，瘀点和血肿,David A Fitzmaurice,et al. BMJ2002（325）：828-831,出血患者30天事件发生率是未出血患者的5倍,Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006,风险 5倍,0,2,4,6,8,10,12,14,0,5,10,15,20,25,30,出血,未出血,累计事件发生率( % ),OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究: n=34146,磺达肝癸钠2.5 mg s.c. od up to 8 days,随机化,依诺肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,OASIS 5研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究,20,078 UA/NSTEMI 患者纳入统计分析 20,066 (99.9%),磺达肝癸钠: 5.8% (579 事件)依诺肝素: 5.7% (573 事件),第9天死亡/心肌梗塞/RI 时间事件曲线,OASIS 5研究第9天疗效：磺达肝癸钠不劣于依诺肝素 (主要终点: 死亡/心肌梗塞/RI),OASIS 5研究安卓显著降低UA/NSTEMI患者的大出血事件,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,48%,与依诺肝素相比，安卓可减少第9天时的大出血事件达48,OASIS 6 研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究,出院明确身体状况的患者12,085 人(99.9%) 随访: 30天=12,072 (99.8%) 研究结束=12,052 (99.7%),溶栓剂 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接PCI 或未实施再灌注,随机化,第一层无普通肝素 使用指征,第二层普通肝素使用指征,磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg od/8 days*,安慰剂8 days*,普通肝素 i.v. 24-48 h,磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg od/8 days*,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,12,092 STEMI 患者,磺达肝癸钠显著降低STEMI患者的死亡率,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,与常规治疗相比，安卓显著减少第30天的死亡/再梗塞14,14%,天数,普通肝素或安慰剂,磺达肝癸钠,HR: 0.8895% CI: 0.79-0.99p=0.03,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0.16,0,累积风险率,30,60,90,120,150,180,磺达肝癸钠: 10.5% (598 死亡)普通肝素或安慰剂: 11.6% (674 死亡),磺达肝癸钠可减少9、30天直至6个月时的死亡率,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,磺达肝癸钠组30天内严重出血发生率更低,磺达肝癸钠: 1.0% (61 起事件)UFH 或安慰剂: 1.3% (79起事件),The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,不同抗凝药物的示意图,UFH,LMWH,磺达肝癸钠,高亲和力的戊糖结构,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,磺达肝癸钠作用机理,Xa,循环利用,UFH-LMWH-戊糖(磺达肝癸钠),磺达肝癸钠是人工合成的化合物，特异性抑制Xa因子，不与血浆蛋白结合，与血小板无相互作用。因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝作用更容易掌控。,中国专家共识治疗建议,如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和UFH。STEMI患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠。STEMI患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。STEMI患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。患者如已经给予磺达肝癸钠，并拟行造影或PCI术，建议术中追加普通肝素，50100IU/kg。磺达肝癸钠不宜用于肌酐清除率20ml/min可以不减少给药剂量,选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠急性冠脉综合征临床应用中国专家共识,二，抗血小板治疗：谁该强化？,2009ESC最新公布：,25,087例ACS患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%)拟行早期 (24 h) 介入治疗 拟行PCI缺血性ECG (80.8%) 或心脏标记物 (42%),PCI 17,232(70%),冠脉造影24,769(99%),非PCI 7,855 (30%),No Sig. CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,随机化接受 (2 X 2 析因):氯吡格雷:剂量加倍 (600 mg，继以150 mg/d x 7d ，随后 75 mg/d) vs 标准剂量 (300 mg 继以75 mg/d)ASA: 高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量 (75-100 mg/d),有效性结局:30天时CV死亡, MI 或卒中 30天时支架内血栓安全性结局:出血 (CURRENT 定义的大/严重出血和TIMI大出血)主要亚组: PCI v 非 PCI,最初7天内氯吡格雷 (均值) 7d 7 d 2 d 7d,99.8%的患者完成随访,依从性:,OASIS-7,波立维剂量加倍(600mg/150mg*7天)vs标准剂量(300mg/75mg)的主要结局和各单一终点,天,累积危险比,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量,氯吡格雷剂量加倍,42% RRR,HR 0.5895% CI 0.42-0.79P=0.001,氯吡格雷剂量加倍 vs 标准剂量确诊支架内血栓形成 (冠脉造影证实),天,累积危险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,氯吡格雷 剂量加倍 vs 标准剂量主要结局: PCI 患者,氯吡格雷标准剂量,氯吡格雷剂量加倍,HR 0.8595% CI 0.74-0.99P=0.036,15% RRR,CV 死亡, MI 或卒中,肝脏主要代谢酶：细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19),ADP receptor (P2RY12),细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性,降低活性氯吡格雷血药浓度,降低血小板聚集抑制率,缺血性事件率可能上升,CYP2C19， PPI与氯吡格雷共同代谢途径,回顾性研究MEDCO显示 PPI可能减弱氯吡格雷临床效能,PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高,PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应,Meta分析：结果不一致,Siller-Matula et al. 2009 ESC,原因：登记研究或小规模研究检测血小板聚集率，患者非随机化入选，且多为高龄伴多种合并症，也无法保证药物治疗依从性，混杂因素众多，无法证明因果关系,2009 ESC公布了两大最新研究证据，进一步阐述PPI与氯吡格雷相互作用的证据,0.50,1.50,总体,NSTEMI/UA,STEMI,男性,女性,年龄 65 yrs,非糖尿病,糖尿病史,未使用GPIIb/IIIa,院内用GPIIb,未使用PPI,使用PPI,非吸烟者,现行吸烟者,ASA低剂量,ASA高剂量,17232,10886,6346,13009,4223,10975,6257,13400,3831,12288,4936,7675,5557,10845,6380,8620,8612,4.5,4.2,5.0,4.1,5.8,3.0,7.1,4.2,5.6,3.9,6.0,3.8,5.7,4.9,3.8,4.2,4.8,3.9,3.6,4.2,3.6,4.6,2.7,6.0,3.6,4.9,3.5,4.7,3.2,4.2,4.6,2.6,4.3,3.5,0.805,0.419,0.702,0.836,0.465,0.408,0.045,0.024,0.50,1.50,3.7,3.6,4.0,3.5,4.6,2.9,5.2,3.6,4.1,3.1,5.2,3.1,4.8,3.9,3.4,3.6,3.8,3.0,3.1,2.8,3.0,3.0,2.2,4.4,2.8,3.6,2.5,4.1,2.3,3.3,3.5,2.1,3.2,2.7,0.248,0.148,0.418,0.567,0.894,0.613,0.050,0.191,CV 死亡, MI 或卒中,MI 或支架内血栓,波立维：加倍剂量 vs 标准剂量PCI 亚组队列,标准剂量 %,加倍剂量 %,标准剂量 %,加倍剂量%,交互性P,交互性P,剂量加倍更好,剂量加倍更好,标准剂量 更好,标准剂量更好,2N,TRITON-TIMI 38研究显示：氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用PPI,未增加心血管事件危险,TRITON遗传药理学分析显示,即使在CYP2C19功能减低型等位基因携带者，即CYP2C19慢代谢型的患者，PPI的应用与患者缺血性事件率之间无相关性,对既往无溃疡的患者,阿司匹林：局部损伤+全身损伤，促进溃疡形成,氯吡格雷0损伤,抗血小板治疗与消化道损伤,对已存在溃疡的患者,阿司匹林,氯吡格雷,三，他汀类药物：更加神奇!,PROVE IT:ACS 10d内阿托伐他汀强化治疗组主要终点下降16%,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,IDEAL-ACS （ACS2月内） ：他汀强化治 疗显著降低死亡和主要心血管事件,立普妥,辛伐他汀,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,10,20,30,40,50,60,18% RRR,P=0.04,0,死亡和主要心血管事件（）,他汀早期获益的机制-多效性,Expert Opin. Investig. Drugs (2006) 15(10):1151-1159,改善内皮功能,稳定斑块,抗炎,抑制血小板聚集/抗凝,AMYDA系列研究丰富了介入治疗患者围手术期他汀治疗的证据,ARMYDA-1: 之前未使用他汀的SAP患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否显著减少介入治疗患者的心肌损伤？,2004,2005,2006,2007,ARMYDA2: 术前4-8小时高剂量氯吡格雷是否减少介入治疗患者术后30天的死亡、心梗和血管重建？,ARMYDA-3: 之前未使用他汀的CHD患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否减少心脏手术患者的房颤发生率？,ARMYDA-ACS: ACS患者术前12小时阿托伐他汀80mg（术前2小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，是否改善术后30天时的预后？,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678Patti G, et al. Circulation. 2005;111:2099-2106Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278,2008,2009,ARMYDA-RECAPTURE: 之前服用他汀的CHD或ACS患者，术前12小时阿托伐他汀80mg(术前2小时40mg)是否减少术后30天的死亡、MI、TVR？,ARMYDA-ACS：之前未服用他汀的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀对30天预后的影响,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者,阿托伐他汀40mg/d,Germano Di Sciascio, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(6):55865,30天时主要联合终点显著降低,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患