单基因疾病的遗传医学PPT

1,课前提问,1.遗传物质指的是什么？2.遗传病是什么？3.遗传病的特点？4.遗传病的分类？,P 51,单基因疾病的遗传,本章内容,第一节 系谱与系谱分析第二节 常染色体显性遗传病的遗传第三节 常染色体隐性遗传病的遗传第四节 X连锁显性遗传病的遗传第五节 X连锁隐性遗传病的遗传第六节 Y连锁遗传病的遗传第七节 影响单基因遗传病分析的因素,3,4,教学大纲,1、掌握单基因遗传与单基因遗传病的概念、类型、遗传方式及系谱特点；系谱分析法；单基因遗传病发病风险的估计。2、熟悉常见的单基因病。3、了解两种单基因性状或疾病的伴随遗传。,5,单基因遗传病 人类基因病分类 多基因遗传病,前言,6,单基因遗传病又称单基因病 ( monogenic disease,single-gene disorder)，指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，它的遗传遵循孟德尔定律，所以又称孟德尔遗传病。,单基因病的概念,等位基因-位于同源染色体上的同一基因座位上的成对基因。,基本概念,基因座(locus),等位基因(allele),基因型(genotype),表型(phenotype),纯合子(homozygote) & 杂合子(heterozygote),显性(dominant) & 隐性(recessive),单基因疾病的遗传,8,单基因遗传病根据致病主基因所在染色体和等位基因显隐关系的不同，分为5种遗传方式： 显性遗传(AD) 常染色体遗传 隐性遗传(AR) 单基因遗传 显性遗传(XD) X连锁遗传 性染色体遗传 隐性遗传(XR) Y连锁遗传,9,系谱（pedigree） 从先证者（proband）入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并用特定的系谱符号按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,第一节 系谱与系谱分析,10,先证者（proband） 系谱中第一个被医生或研究人员发现的患者称为先证者。系谱分析法（pedigree analysis） 对某种性状在一个家系后代的分离或传递方式来进行分析。,11,常用系谱绘制符号,12,致病基因位于常染色体上，遗传方式呈显性，这类遗传病称常染色体显性（Autosomal Dominant，AD)遗传病。人类有许多性状呈常染色体显性遗传，如有耳垂对无耳垂为显性，而在人类疾病中也有许多遗传病是按AD遗传的，如短指（趾）症、软骨发育不全等都是常见的AD遗传病。,第二节 常染色体显性遗传病的遗传,13,一个短指（趾）症家族系谱,一、短指（趾）症A1型,短指（趾）症A1型患者的主要症状 身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比正常人成比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）关节都不会形成。 短指（趾）症A1型的致病基因是定位于2q35的IHH基因 （Hedgehog蛋白）,短指（趾）症,指与指间并合共同生长。包括骨性结构并指和软组织并指。,短指（趾）症,手、脚缩短。手指短而粗肿，指甲短、掌骨短。指甲呈园锥形骺 。,短指（趾）症,少指，常为手中线第3指或第3、4指缺如，后者的不对称掌面呈“龙虾爪”状 。,短指（趾）症,少指（趾）。手中线第3指缺如。,19,Huntington 病,Huntington病，是一种常染色体显性遗传的、以基底节和大脑皮质变性为主的神经变性疾病，临床特征为中年起病，慢性进行性加重的舞蹈样动作、精神异常和智力减退三联征，病程为240年。,Huntington病：20岁发病占1%40岁发病占38%64岁发病占94%,20,发病原因：4p16.3的 Huntingtin 基因编码区（CAG）n动态突变，导致脑细胞神经元持续退化,一个Huntington 病家族系谱,21,常染色体显性遗传病举例,软骨发育不全结肠息肉症多发性家族性结肠息肉Marfan综合症多囊肾,22,二、婚配类型与子代发病风险,23,AD病家系通常婚配方式：杂合子患者（Aa）与正常人（aa）婚配，每个子女都有1/2的可能性为患者。,24,三、常染色体完全显性（AD）遗传的特征,1.男、女患病的机会均等。2.患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。3.患者的子代有1/2的发病可能；患者的同胞中也有1/2的发病可能。4.连续传递:连续几代都有患者。,25,第三节 常染色体隐性遗传病的遗传,致病基因位于常染色体上，遗传方式呈隐性，这类遗传病称常染色体隐性（Autosomal Recessive，AR)遗传病。,26,常染色体隐性遗传典型系谱,带有隐性致病基因的杂合子（Aa）本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者。,眼皮肤白化病A型,父母亲双方各带有此一缺陷基因，不分性别，每一胎皆有1/4机率可遗传此症。,发生率约为1/20,000，在近亲通婚的家族，其发生率会偏高 。,28,常染色体隐性遗传病举例,尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性粘多糖累积症I型,镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症,29,苯丙酮尿症（PKU）,肝豆状核变性,肝豆状核变性是以青少年为主的遗传性疾病，由铜代谢障碍引起。其特点为肝硬化、大脑基底节软化和变性、角膜色素环(Kayser-Fleischer环)，伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症，又名Wilson病 。大多在1025岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。,30,二、婚配类型及子代发病风险,婚配类型子代基因型子代发病风险子代携带者频率,AAAa,AAaa,AaAa,AA, Aa (1 : 1),Aa,AA, Aa, aa (1 : 2 : 1),0,0,1/4,1/2,1,1/2,Aaaaaaaa,31,常染色体隐性遗传病杂合子(携带者)相互婚配图解,32,三、常染色体隐性(AR)遗传的特征,1.男、女患病的机会均等(与AD相同) 。2.患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者。3.此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者。,4.系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。5.近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因(所以婚姻法禁止近亲婚配！) 。,(一) 临床上对AR病患者同胞发病风险的统计常常高于预期的1/4,发病风险：理论值为1/4，由于选择偏倚，实际调查结果往往大于1/4 。发病风险大于1/4的原因：子女中有患者的家庭被统计，无患者的家庭将被漏计。,四、AR分析时应注意的两个问题,统计结果分析(双亲均为携带者)：,(1)只生1个孩子的家庭 ： 发病，被统计； ()1不发病，漏计。 实际发病率：25%；统计发病率：100%,（2)生2个孩子的家庭 ： 2个孩子都患病：(1/4)2=1/16 被统计 2个孩子1个患病：2(1/43/4)=6/16被统计 2个孩子都不患病：(3/4)2=9/16 漏计 (3)生n个孩子的家庭：(3/4)n 漏计,概率也称几率，是指某一事件发生的可能性大小的度量。,1.加法定理 当一个事件出现时，另一个事件就被排除，这样的两个事件为互斥事件。这种互斥事件出现的概率是它们各自概率的和。2.乘法定理 当一个事件的发生不影响另一事件的发生时，这样的两个独立事件同时或相继出现的概率是它们各自出现概率的乘积。,35,（二）近亲婚配明显提高AR的发病风险,近亲（consanguinity） 指34代以内有共同祖先的个体近亲婚配(consanguineous marriage) 近亲个体之间的婚配近亲婚配所生子女AR病发病风险增高 由于近亲之间具有共同祖先，近亲婚配中的一个是某种致病基因的携带者时，另一个也是携带者的可能性远高于群体中的一般个体，故其所生子女AR病发病风险增高。,37,亲缘系数： 两个有共同祖先的个体，某一基因位点具有相同等位基因的概率。,亲属的级别 ：一级亲属(first degree relative) 亲缘系数为1/2，亲子之间、同胞之间二级亲属(second degree relative) 亲缘系数为1/4，祖孙辈之间，叔(伯、姑)侄之间， 舅(姨)外甥之间 三级亲属(third degree relative) 亲缘系数为1/8，曾祖孙之间，与祖辈的同胞、与同胞的孙辈之间，表兄妹及堂兄妹之间等,39,近亲婚配：1和2都是携带者；2和4是携带者的可能性均为2/3。1和2是携带者的可能性均为2/31/2 = 1/31发病的可能性为：1/31/31/4=1/36。AR病中，P子代(aa) =P母(Aa) P父(Aa) 1/4,40,设群体中AR的携带者频率为1/100一个携带者随机婚配时后代的发病风险为：11/1001/4=1/400一个携带者与表亲(三级亲属)婚配，后代的发病风险为：11/81/4=1/32,相对风险：(1/32 )(1/400 )=12.5,近亲婚配与随机婚配的比较,41,常染色体遗传复习巩固,AD遗传特点AD疾病举例AR遗传特点AR疾病举例为什么近亲结婚得AR的概率高？,42,单基因遗传的概念单基因病的概念系谱分析法常染色体显性遗传病的概念常染色体显性系谱特点常染色体隐性遗传病的概念常染色体隐性系谱特点,课堂小结,43,单基因病的概念常染色体显性遗传病的概念常染色体显性遗传的基因型及特点常染色体隐性遗传病的概念常染色体隐性遗传的基因型及特点,课前提问,44,第四节 X连锁显性遗传病的遗传,致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，这类遗传病称X连锁显性（X-linked Dominant，XD)遗传病。,45,半合子-男性只有一个X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子。交叉遗传-男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性 男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。,X连锁显性遗传病典型系谱,46,一、低磷酸盐血症性佝偻病（抗维生素D性佝偻病）,47,47,Vitamin D Resistant Rickets,(MIM 307800),低磷酸盐血症性佝偻病又称抗维生素D性佝偻病是Albright在1937年首先报道的。患儿由于肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，在新生儿期即可检测出低磷酸盐血症，碱性磷酸酶活性在出生一个月即升高。患儿多于1周岁左右发病，表现出骨骼发育畸形、生长发育迟缓等佝偻病症状和体征。大剂量维生素D治疗不能纠正其生长发育异常。,低磷酸盐血症性佝偻病致病基因PHEX（phosphate-regulating endopeptidase homolog，X-linked）定位于Xp22.11，1997年被克隆。PHEX有18个外显子，产物长749个氨基酸残基，该蛋白属于型膜整合的锌离子依赖性内肽酶家族，在牙发育、骨质矿化和肾磷代谢平衡方面起重要作用。点突变和缺失是导致疾病发生的主要原因。,50,XD: 色素失调症,51,口面指综合征,52,二、X连锁显性遗传病婚配图解,53,三、X连锁显性遗传（XD）特点：,1.人群中女性患者比男性患者约多一倍，但女性患者的病情常较轻；2.患者的双亲中必有一名是该病患者；如果双亲无病，则来源于新生突变；3.由于交叉遗传，男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性发病；4.系谱中常可看到连续传递现象(与AD相同) 。,54,致病基因位于X染色体上，且为隐性基因，即带有致病基因的女性杂合子不发病，这类遗传病称X连锁隐性（X-linked Recessive，XR)遗传病。,第五节 X连锁隐性遗传病的遗传,血友病A（hemophilia A又称甲型血友病、抗血友病球蛋白（anti-hemophilic globin，AHG）缺乏症、第因子缺乏症、经典型血友病，是血浆中抗血友病球蛋白缺乏所致X连锁隐性遗传的凝血障碍性疾病。血友病A是一种X连锁隐性遗传病，F8基因定位于Xq28。,关节腔因多次出血而致关节肿大,一、血友病 A,56,57,58,X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱,X连锁隐性遗传病举例色盲鱼鳞癣Lesch-Nyhan综合征眼白化病Hunter综合征无丙种球蛋白血症Fabry病(糖鞘脂贮积症)Wiskott-Aldrich综合征G-6-PD缺乏症肾性尿崩症慢性肉芽肿病血友病B,色盲,60,61,二、X连锁隐性遗传病的常见的婚配图解,62,三、X连锁隐性（XR）遗传病的遗传特点：,1.人群中男性患者远较女性患者多，一些罕见的XR遗传病中往往只有男性患者。2.双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿则不会发病；如果母亲不是携带者，则来源于新生突变。 儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者。3.由于交叉遗传，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。4.系谱中常看到几代经过女性携带者传递，男性发病的现象；如果女性是患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,63,第六节 Y连锁遗传病的遗传,致病基因位于Y染色体上，随着Y染色体在上下代之间进行传递，这类遗传病称Y连锁遗传病（Y-linked inheritance) 。,64,例如：外耳道多毛症,65,Y连锁遗传的特点,具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。,第七节 影响单基因遗传病分析的因素,66,67,一、不完全显性遗传 incomplete dominace 也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。,68,例如：PTC （苯硫脲）尝味能力 TT Tt tt PTC尝味者 杂合尝味者 味盲者 1/750 000 1/50 000 1/24 000,不完全显性（incomplete dominance）,人的天然卷发是由一对不完全显性基因决定的，其中卷发基因W对直发基因w是不完全显性。纯合体WW的头发十分卷曲，杂合体Ww的头发中等程度卷曲，ww则为直发。,软骨发育不全症,生后即体矮。躯干近于正常，而四肢短粗。头大，前额突起。鼻梁下陷。面容粗犷。腰部脊柱前突，臀部后翘。,软骨发育不全症,母婴均为患者,Semidominance,Achondroplasia (MIM 100800),73,二、共显性遗传（codominance） 是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。 MN血型 ABO血型计算,74,例如：ABO血型(IA与 IB共显性）血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O型 ii,问：一个O血型的男子与B血型的女子结婚后，其所生子女可能出现哪些血型？用棋盘法表示。,75,答：（1）iiIBi (2) iiIBIB,所生子女可能出现的血型为B型和O型。,共显性遗传（codominace）,77,三、延迟显性 delayed dominance,杂合子（Aa）在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。例如：Huntington舞蹈病常于3040岁间发病。,延迟显性遗传,有些显性遗传病并非出生后即表现出来，而是到较晚期才出现症状，这种情况称为延迟显性（delayed dominance）。慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea）可作为实例。此病致病基因位于4p16。杂合子（Aa）在20岁时只有1发病，40岁有38发病，60岁有94发病。本病杂合子在个体发育早期，致病基因并不表达，到一定年龄后，致病基因的作用才表现出来 。,慢性进行性舞蹈病系谱,1 2,1 2 3 4 5 6,1 2 3 4 5 6 7 8,80,四、不规则显性遗传 是杂合子（Aa）的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。,81,外显率 penetrance,是指在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分率。外显率等于100时为完全外显（complete penetrance）；低于100时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。,82,在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。 在不规则显性遗传的系谱中，那些携带有显性基因却不表现出相应表型的个体称为顿挫型，在系谱中由于顿挫型的存在可以出现隔代遗传的现象。,以多指（趾）症为例：,问：慢性进行性舞蹈病（AD）外显率为90%，一个杂合型患者与正常人结婚生下患者的概率为多少？,Irregular Dominance,Polydactyly postaxial (MIM 174200),Penetrance,Complete penetrance,Incomplete penetrance,Forme fruste,Skipped generation,Polydactyly postaxial (MIM 174200),1 2 3,1 2 3,1 2 3,1 2,Irregular Dominance,85,五、表现度 expressivity,表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。,例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。,Expressivity,1 2 3,1 2 3,1 2 3,1 2,Osteogenesis imperfecta type (MIM 166200),Marfan syndrome(MIM 134797),Irregular Dominance,arachnodactyly,Irregular Dominance,Marfan syndrome(MIM 134797),Wrist sign,Marfan syndrome(MIM 134797),Irregular Dominance,Irregular Dominance,Marfan syndrome(MIM 134797),91,外显率和表现度的区别： 外显率阐明了基因表达与否，是个质的问题；而表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个量的问题。,92,六、基因多效性 genetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。,半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬 化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常,肝豆状核变性患者神经组织病变,93,一种性状可以由多个不同的遗传改变所引起。例如： 智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症,七、遗传异质性 genetic eterogeneity,94,同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。,八、同一基因可产生显性或隐性突变,95,例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血AD26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血, AR,同一基因可产生显性或隐性突变的例子,遗传病名称 基因名称 常染色体显性病例 常染色体隐性病例全身性甲状腺 甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3）全身性甲状腺素抗性 全身性甲状腺素抗性素抗性 （ THRB，甘340精） （THRB，外显子4-10缺失）营养不良型大 胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）显性营养不良型大疱性 隐性营养不良型大疱性疱性表皮松懈 表皮松懈 表皮松懈 （COL7A1，甘2040丝） （COL7A1，甲硫-赖）联合垂体激素 垂体特异性转录因子（PIT1；3p11） 垂体激素缺乏症 联合垂体激素缺乏症缺乏症联合 （PIT1，精271色） （PIT1，精172终止）视网膜色素 视紫质（RHO；3q21-q24） 变性视网膜色素变性-4 视网膜色素变性 （视紫质相关视网膜 （RHO，内含子4给 色素变性，RHO，脯23组）（RHO，内含子4给 位，+1，G-T）先天性肌强直 氯离子通道-1(CLCN1；7q35) 先天性肌强直Thomsen型 先天性肌强直Becker型 (CLCN1，甘230谷) （CLCN1，苯丙413半胱)-地中海贫血 珠蛋白(HBB；11p15.5) -Houston-地中海贫血 -E-地中海贫血 （HBB，谷氨酰胺127脯） （HBB，谷26赖）Von Willebrand病 VWF（12p13.3） Von Willebrand病I型 Von Willebrand病Normardy-1 （VWF，精854谷氨酰胺） （ VWF,苏28甲硫）Bernard-Soulier 血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p) 综合征常染色体显性 Bernard-Soulier综合征 Bernard-Soulier病 (GP1BA，亮57苯丙) （GP1BA，色343终止）孤立型生长激素 生长激素-1(GH-1；17q22-q24) 生长激素缺乏症 生长激素缺乏症 (IGHDII；GH1， (GH1，2bp的缺失) 内含子4给位+6，T-C) 先天性慢通道 尼古丁乙酰胆碱受体多肽 肌无力综合征先天性慢通 先天性慢通道肌无力综合征 （ CHRNE；17号染色体） 道肌无力综合征 SCCMS（CHRNE，苏245脯） SCCMS（CHRNE,精64终止）胰岛素抗性糖尿 胰岛素受体（INSR；19p13.2）胰岛素抗性糖尿病伴黑棘皮病 胰岛素抗性黑棘皮病病伴黑棘皮病 （INSR，甘996缬） （INSR，精735丝）,97,九、遗传早现 anticipation,遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,98,越来越多的研究显示一个个体的同源染色体因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记、亲代印记。,十、遗传印迹 genetic imprinting,例如： Huntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象,遗传印迹 genetic imprinting,1 2 3 4 5,1 2,1 2 3,40,42,45,21,32,100,十一、从性遗传 sex-conditioned inheritance,位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 例如：秃发,101,十二、限性遗传 sex-limited inheritan