（推荐课件）拟胆碱药和抗胆碱药

拟胆碱药,CholinergicDrugs,1,胆碱受体激动剂（cholinceptoragonists）胆碱酯酶抑制剂,2,乙酰胆碱完全拟胆碱药M受体激动剂:毛果芸香碱毒蕈碱和槟榔碱N受体激动剂：尼古丁,可逆性：新斯的明、毒扁豆碱难逆性：有机磷酸酯类,乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）,季铵，难吸收，不能透过血脑屏障。化学性质不稳定，极易水解，作用极短。作用于全部胆碱受体，只作工具药。药理作用M样作用N样作用,3,完全拟胆碱药,卡巴胆碱乙酰甲胆碱氨甲酰甲胆碱！禁用于支气管哮喘、冠脉缺血、溃疡,4,青光眼,口腔黏膜干燥症,术后腹气涨，尿潴留口腔黏膜干燥症,5,M受体激动药,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）为从pilocarpus植物中提取的生物碱，叔胺类,选择性激动M受体，M样作用对眼和腺体的作用明显,6,1、眼睛（两肌三效）（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体（2）降低眼内压：通过缩瞳作用（3）调节痉挛：激动睫状肌环状肌纤维上M受体兴奋M受体，睫状肌收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，屈光度增加，远目标影象映在视网膜前，视近物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛。即：睫状肌痉挛调节于近视状态。2、腺体分泌增加,【药理作用】,7,【临床应用】,1.青光眼,缩瞳，前房角扩大，降低眼压，疗效较好,扩大小梁间空隙，降低眼压,8,2.虹膜睫状体炎,与散瞳药交替使用，以散瞳为主（虹膜括约肌松弛休息），防止虹膜与晶状体粘连,3.口腔黏膜干燥症4.阿托品中毒解救,【注意】滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生M样作用（腺体、胃肠道平滑肌+、心血管、支气管平滑肌+）,毒蕈碱经典M样症状阿托品解救槟榔碱M受体激动剂，对N无作用细胞毒性,9,抗胆碱酯酶药（cholinesteraseinhibitingdrugs）,10,乙酰胆碱ACh,胆碱乙酸,AChE,抗胆碱酯酶药,【作用机制】,11,一、可逆性抗胆碱酯酶药新斯的明毒扁豆碱,12,新斯的明（Neostigmine）,季铵类，口服不易吸收，不易透过BBB和角膜。【药理作用】M样作用，N样作用1.对骨骼肌作用最强（一、抑制AchE；二、直接兴奋N2受体；三、促进Ach释放）2.其次，胃肠道、膀胱平滑肌3.对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用弱,13,【临床应用】（1）重症肌无力（2）术后腹气胀和尿潴留（3）阿托品中毒解救（外周症状）。（4）非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救【不良反应】重症肌无力危象“肌无力危象”中毒应用过量“胆碱能危象”禁忌机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘,14,15,毒扁豆碱（依色林）,为叔胺化合物，易吸收，易进入中枢。特点：完全拟胆碱作用，中毒呼吸麻痹应用：1.青光眼，缩瞳、眼压下降，作用强而久2.中药麻醉催醒（毒扁豆碱对CNS小剂量兴奋，大剂量抑制）和阿托品中毒解救,16,二、难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类（敌敌畏、乐果等杀虫剂）,17,有机磷酸酯类中毒机制（P268）,18,老化,单烷氧基磷酰化chE,【中毒机制】有机磷酸酯类与AchE生成磷酰化-AchE难水解，一定时间后（4h左右）酶老化永远失去活性（一个烷氧基断裂生成单烷磷酰化AChE），Ach堆积。新酶生成要1530天,19,【中毒表现】急性中毒慢性中毒,20,轻度：M样症状中度：M+N样症状重度：MNCNS症状,血中AchE活性持续明显下降,急性中毒治疗原则,清除毒物，避免继续吸收（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，1盐水洗胃，硫酸镁导泻）支持疗法（吸氧，输液，维持血压）M受体阻断药阿托品胆碱酯酶复活药（解磷定、双复磷）,21,及时，足量，反复维持轻度阿托品化：颜面潮红、瞳孔稍大、口干、心率稍快，意识好转；不能突然停药，直至新的酶合成,22,胆碱酯酶复活药,恢复胆碱酯酶活性：肟基：NOH的羟基比AchE丝氨酸的OH亲核性更强，与磷酰基的磷形成共价键磷酰化解磷定从尿排除AchE活性恢复。早期应用可以直接与有机磷结合保护AchE。,碘解磷定（pralidoximeiodide,PAM）,【药理作用】1.PAMPAchEPPAMAchE2.PAM游离PPPAM【临床应用】静脉注射与Atropine合用，也要早、足、反复用。碘解磷定（PAM）静脉给药；氯解磷定（PAMCl）水溶性高，稳定，不良反应少，可肌注，可静注，逐渐取代PAM。,23,抗胆碱药（Anticholinergicdrugs）分类：第7章M胆碱受体阻断药：To第8章N胆碱受体阻断药N1受体阻断药N2受体阻断药To,24,第7章胆碱受体阻断药M受体阻断药MuscarinicAntagonists,25,阿托品类：阿托品（消旋莨菪碱），山莨菪碱（羟化阿托品，中国学者1965年），东莨菪碱（左旋），后马托品，樟柳碱（羟化东莨菪碱，中国学者1970年）阿托品合成代用品,阿托品（Atropine）,【作用机制】1.选择性竞争性阻断M受体可逆性地、竞争性拮抗Ach或胆碱受体激动药与胆碱受体结合位点的结合，对各型M受体无选择性2.大剂量阻断神经节N1受体3.大剂量直接扩张血管4.中毒量明显中枢兴奋,26,【药理作用】,1.抑制腺体分泌唾液腺、汗腺、泪腺、呼吸道腺体较敏感2.对眼睛的作用（与pilocarpine相反）（1）扩瞳：阻断瞳孔括约肌的M受体，1支配的开大肌占优势（2）升高眼内压（3）调节麻痹：阻断睫状肌环状肌纤维上M受体，睫状肌松弛，固定于远视,27,麻醉前给药（减少堵塞和吸入性肺炎）盗汗、流涎,散瞳查眼底虹膜睫状体炎,不良反应,验光，配镜，多用于儿童,3.松弛内脏平滑肌的痉挛对胃肠道平滑肌作用最好缓解尿道、膀胱逼尿肌痉挛肾和胆绞痛效果较差，需加用镇痛药支气管解痉作用较弱子宫平滑肌影响小,28,胃肠道绞痛,尿频、尿急、遗尿症,4.对心脏的作用（1）心率：治疗量心率（阻断突触前M1，使Ach释放）较大剂量使心率（阻断窦房结起搏点的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用）用于：窦性心动过缓（2）促进房室传导用于：房室传导阻滞。,29,5.对血管舒张、血压的作用,大剂量解除小血管痉挛用于：感染中毒性休克（肺炎、痢疾、流脑，改善微循环）6.兴奋中枢神经系统，剂量相关。7.有机磷酸酯或毒蕈中毒解救,30,【临床应用】,减少腺体分泌眼科应用-后马托品缓解内脏绞痛治疗缓慢型心律失常抗休克（对伴高温或心率加快者禁用）-山莨菪碱解救有机磷和毒蕈碱中毒,31,【不良反应及注意事项】,1.常见副作用：口干、皮肤干、视力模糊、便秘、排尿困难、体温升高、大剂量中枢兴奋。2.中毒解救：（洋金花和蔓陀罗果或根中毒）可用Pilocarpine,Neostigmine，physostigmine。3.禁忌：青光眼（失明），前列腺肥大（排尿困难），幽门梗阻。,32,其它M受体阻断药,山莨菪碱（654-1or2）东莨菪碱合成代用品：后马托品、哌仑西平、普鲁本辛,33,第8章胆碱受体阻断药N受体阻断药,NicotinicAntagonists,34,N1受体阻断药：神经节突触后膜N1受体N2受体阻断药：运动终板N2受体,N1受体阻断药【药理作用】,35,BP,美卡拉明（美加明）降压作用强，持久易透过血脑屏障，大剂量有中枢作用咪噻芬速效，短效久用，产生耐受,36,N2胆碱受体阻断药,又称肌松药（Skeletalmuscularrelaxants）：作用部位在运动终板N2受体处，阻碍运动神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛临床应用：作为全身麻醉辅助剂，减少全麻药量分类：1、去极化型肌松药：琥珀胆碱2、非去极化型肌松药：筒箭毒碱,37,38,【作用机制】,1、去极化型肌松药,作用原理：激动运动终板N2受体，且不易被AchE水解，类似高浓度Ach持续在终板处起作用，使肌细胞膜持久去极化。开始时短暂的肌束颤动随之，肌肉松弛。肌松作用的时相：第1相持续去极化相；第2相脱敏相；虽已复极化但对Ach无反应,39,琥珀酰胆碱（Suxamethonium,司可林Scoline）结构：AchAch（缩合的双胆碱,或二胆碱酯）体内过程：静脉注射后迅速被假性胆碱酯酶水解：琥珀酰胆碱琥珀单胆碱琥珀酸和胆碱,40,药理作用：特点是起效快、作用时间短。iv1030mg，首先产生短暂肌颤，1min内肌肉松弛（以颈部肌群最强，其次为四肢肌肉，呼吸肌最弱），可持续5min。临床应用气管插管，气管镜，食道镜，较长时间手术需静脉点滴,41,不良反应及注意：1、眼压升高2、高血钾，使心脏骤停或心律失常3、肌肉疼痛4、呼吸肌麻痹不能用Neostigmine解救（加重！）注意：与氨基糖苷类抗生素合用易致呼吸麻痹back,42,作用原理：与Ach竞争运动终板膜上N2受体，阻断Ach与受体结合引起的除极化作用，产生骨骼肌松弛。,2.非去极化型（受体竞争型）肌松剂：,43,筒箭毒碱（d-Tubocurarine）：临床已少用药理作用:23分起作用，维持30分左右，肌松顺序:眼和头颈躯干四肢，肋间肌,最后是呼吸肌。应用:维持肌松及气管插管，与全麻药配合手术。注意:禁用于重症肌无力、哮喘，严重休克;肾功能障碍、和对溴化物过敏者。过量中毒可用Neostigmine解救,44,45,非去极化型肌松药和去极化型肌松药的作用特点,46,Ach毛果芸香碱毒蕈碱槟榔碱新斯的明毒扁豆碱有机磷酸酯类,MMN1N1N2N2,MM样作用,N1神经节兴奋,N2骨骼肌收缩,M+NMMMM+NM+NM+N,阿托品莨菪碱类美卡拉明咪噻芬琥珀胆碱筒箭毒碱,激动,阻断,47,进行性记忆损害认知功能障碍行为改变：妄想、偏执、社会恰当性丧失进行性语言功能降低,DR.ALOISALZHEIMER(1864-1915),神经炎性斑块-淀粉样蛋白(-amyloid，A)神经纤维缠结-蛋白,与学习记忆有关的胆碱能神经元显著损伤,48,药物：主要用增加脑内Ach（AchEinhibitors）它克林（tacrine）译透过，抑制AchE，直接激动受体等。主要不良反应为肝毒性。哈伯因（huperzine）,石杉碱甲中