（精选课件）氨基酸与肿瘤免疫治疗

氨基酸在肿瘤免疫营养治疗中的应用,1,背景知识：肿瘤概况,什么是肿瘤？为什么会发生肿瘤？,2,内在的遗传因素外部的诱变因子机体的免疫状态,肿瘤发生的原因,3,手术治疗,肿瘤的治疗（综合治疗）,肿瘤细胞,放射治疗,免疫治疗,化学药物治疗,4,有研究表明，肿瘤病人免疫功能往往受抑制。肿瘤术后病人处于高度的应激状态和高分解状态，必需氨基酸减少，严重影响了免疫细胞的能量供给，使其生成减少，数量下降。当出现免疫缺陷时，CD3值下降。循环中辅助性淋巴细胞亚群CD4减少，抑制性淋巴细胞亚群CD8相对增加，CD4/CD8比例下降，自然杀伤(NK)细胞活性下降。,5,肿瘤与免疫相关的证据,肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好；肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞；免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明显增高；有的肿瘤能自行消退；幼儿期、老年期肿瘤发生率较高,6,营养与免疫,营养不良损害患者的免疫功能，损害机体的防御功能，特别是细胞免疫功能。一系列的相关研究表明，某些营养物质不仅能防治营养缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫细胞，增强应答功能。维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害的或过度的炎症反应，维持肠屏障功能。,7,营养与免疫,能影响免疫功能的因素除蛋白质热量不足外，某些必需营养素缺乏，例如氨基酸、脂肪酸、维生素（A、D、E、B6、C等）和无机盐（锌、铜、铁等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海藻、生姜、枸杞中的一些化学成分，如核酸、类黄酮、多糖等。,8,免疫营养物质,精氨酸谷氨酰胺支链氨基酸核苷酸-3脂肪酸等,9,免疫营养支持的概念,免疫营养支持是指在标准的营养支持配方基础上添加诸如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)及-3脂肪酸等免疫物质。对患者进行营养支持的同时,改善其免疫功能,调节术后炎症反应的营养支持方法。,10,瑞能,具有高能量密度、高脂肪、高蛋白、低糖类的特点。其热量分布蛋白质为18%，脂肪为50%，糖类为32%，符合肿瘤病人代谢需求。瑞能配方中富含免疫增强剂-3PUFA和抗氧化维生素A、C、E等营养物质。,11,80多年前，著名生化学家OttoWarburg发现了肿瘤细胞的能量代谢具有葡萄糖依赖性，肿瘤细胞以葡萄糖为唯一的能量底物，在有氧条件下大量摄取并酵解产生乳酸，即“Warburg效应”，为肿瘤营养提供了理论基础。因此，肿瘤病人营养支持应给予低糖高脂配方。,12,精氨酸生化特性,传统分类把精氨酸定义为非必需氨基酸，但动物实验发现，在生长发育过程中如果饮食中缺少精氨酸，则达不到最佳的生长速度，此时仍靠体内合成的精氨酸不能满足机体生长发育的需要；其次，在应激状态下，体内合成的精氨酸也不能满足生理代谢的需要。因此有人提出应该称其为条件性必需氨基酸。,13,精氨酸,精氨酸作为一种抗肝昏迷的药物,已知其通过参与鸟氨酸循环,促进尿素生成而使血氨下降。但其作为一种免疫调节剂，通过增强T细胞介导的免疫来提高机体的抵抗力，却是近十余年才逐渐被认识。,14,精氨酸在蛋白质的合成代谢，多胺和NO的合成中都起着重要作用，这些产物与机体免疫功能密切相关。因此，精氨酸的应用在免疫营养学的研究中得到了广泛的关注。,15,精氨酸代谢途径,精氨酸代谢具有平衡免疫反应的作用，对巨噬细胞和T细胞尤其重要。精氨酸通过两种机制参与全身炎症反应：（1）通过诱导途径产生NO，诱导型NO合酶（iNOS）的表达在巨噬细胞中占主导。（2）通过精氨酸酶途径。,16,NO途径生成瓜氨酸和NO，NO在体内普遍存在，在维持血管紧张性，调节机体免疫，减少胃肠道黏膜的损害中起重要作用。,17,精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物学调控物质，尤其与DNA、RNA以及蛋白质的生物代谢有关，在细胞分化，细胞周期的调节中起关键作用。另有研究发现，多胺参与分裂素诱导的T细胞免疫反应，并且在调控中枢神经系统原发性免疫反应中起着关键性的作用。,精氨酸的免疫功能,18,作为免疫营养剂在临床上的应用,由于精氨酸的这些增强细胞防御功能的作用，时下的观念认为肠道补充精氨酸从而提高免疫反应的这种模式可以用来降低感染的发病率以及危重疾病和免疫缺陷患者的病死率。,19,富含精氨酸的营养液可能对血液动力学不稳定以及多器官功能衰竭的患者有一定的副作用。当体内iNOS过度表达时，大量的精氨酸会对机体造成损害。NO可以引起血管扩张，尽管扩张作用局限于局部的微循环，对免疫防御有正相调节作用，但大量释放会引起全身血管扩张。,Attention,20,因此，在复杂的免疫病理下，额外补充的高浓度精氨酸必须在细致的可以控制的条件下进行。,21,对Gln的认识,Gln药理学作用,非必需氨基酸。条件必需氨基酸。谷氨酰胺是血液和体内游离氨基酸池中含量最丰富的氨基酸。谷氨酰胺是蛋白质代谢的重要因子。是淋巴细胞、肝细胞、肠黏膜细胞主要的能量来源之一。谷氨酰胺所含的酰胺氮为所有细胞基质合成所必需。细胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。,22,最初的研究认为，谷氨酰胺参与免疫是作为一种营养物质来修复肠上皮，维持肠黏膜屏障功能，防治肠道细菌和毒素进入体内，减少肠源性感染。近来研究表明，谷氨酰胺可被不同的免疫组织利用。,23,它既是核苷酸合成的重要前体物质，又是淋巴细胞的重要能源物质，可促进淋巴细胞、巨噬细胞的有丝分裂和分化增殖，增加肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子的产生和磷脂mRNA的合成，调节细胞内酶代谢，促进热休克蛋白表达，对淋巴细胞分泌、增殖及其功能维持起重要作用，可明显增加危重症患者的淋巴细胞总数，增强机体免疫功能。,24,是巨噬细胞的重要能源物质，巨噬细胞是高代谢细胞，能源底物的提供是维持其代谢的基本条件。因此，谷氨酰胺的高利用率对维持和调节巨噬细胞的免疫功能十分必要。,25,谷氨酰胺在提高机体对肿瘤放化疗的耐受方面起着重要的作用。当谷氨酰胺浓度为正常，或更高水平时，免疫功能更完善；当谷氨酰胺浓度减少，或更低水平时，免疫功能易受损伤。因此，应当补充外源性谷氨酰胺以增强机体免疫应答，提高营养支持的疗效。,26,KangK等对涉及1034名患者的13个RCT研究进行meta分析，结果表明，富含谷氨酰胺的营养支持治疗，可以更有效的升高血清白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白水平，提高血IgG、IgM、IgA及CD浓度和CD/CD比率，有效降低感染发生率、缩短住院时间。,27,谷氨酰胺也是肿瘤细胞生物合成的，特别在乏氧条件下，谷氨酰胺和醋酸盐会代替葡萄糖成为三羧酸循环（）的能量来源。谷氨酰胺还作为脯氨酸的前体物质促进肿瘤细胞中脯氨酸合成。,Attention,28,如何在抑制肿瘤生长和增强机体抗肿瘤能力之间寻找平衡，仍是未来谷氨酰胺应用研究的重要方向。,29,支链氨基酸,支链氨基酸(BCAA)(亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)是肿瘤生长必需的一类氨基酸。其中缬氨酸(L-Val)的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的特点之一。,30,体外研究发现，降低培养介质中缬氨酸浓度会明显抑制肿瘤扩增及蛋白合成。NshihiraT等对缺乏不同单个必需氨基酸培养基的肿瘤细胞进行比较，结果显示去缬氨酸培养基抑制肿瘤细胞增殖的作用最突出，肿瘤细胞的蛋白质合成下降最明显。,31,亮氨酸也是肿瘤生长必需的一类支链氨基酸，是调节机体蛋白合成、促进正氮平衡的主要因素。由于亮氨酸的结构与缬氨酸相类似，使得亮氨酸与缬氨酸在进入细胞时存在竞争性跨膜转运和胞内竞争性代谢作用，去缬氨酸及增量亮氨酸不平衡支链氨基酸溶液，有抑制肿瘤增殖的作用。,32,进一步的体外实验发现，肿瘤细胞摄入缬氨酸与细胞外亮氨酸的浓度成反比，且亮氨酸能增强减量缬氨酸氨基酸制剂对肿瘤的抑制效应。增加亮氨酸，则肿瘤细胞对缬氨酸的摄取和利用进步减少，增强了细胞内的缬氨酸缺乏状态。再者，亮氨酸可以改善宿主营养状况，提高机体对各种抗瘤治疗的耐受力。,33,支链氨基酸的营养支持虽然能够改善机体负氮平衡,但也有促进肿瘤生长的危险。有报道显示结肠癌组织中支链氨基酸浓度高于周围正常组织,认为癌组织利用这些氨基酸作为能源,在三羧酸循环中获得更多能量。,34,如何恰到好处地把握综合营养支持与免疫氨基酸之间的用量和时机，针对不同肿瘤和不同状态/时期的氨基酸理想模式，使机体得到营养改善和支持的问时，有效抑制肿瘤生长、有效应对肿瘤本身及治疗损伤，而还需进一步的观察和研究。,35,Attention,我们关注失衡氨基酸对肿瘤增殖的抑制作用的同时，对某些氨基酸供给不足对患者自身的营养状况、免疫功能的影响尤应重视。,36,建议,免疫调节的肠内营养配方(补充精氨酸、谷氨酰胺、核酸、-3脂肪酸及抗氧化剂等物质)可应用于适当的患者(大的择期手术、创伤、烧伤、头颈部肿瘤及机械通气的危重患者)，慎用于严重脓毒症患者(对外科ICU患者为A级。对内科ICU患者为B级)。不符合免疫调节配方标准的ICU患者，应该接受标准的肠内营养配方。(B级)2009年成年危重病患者营养支持治疗与评估指南推荐方案美国危重症医学会(SCCM)和肠外肠内营养学会(ASPEN),37,总结,对于肿