肿瘤化疗辅助用药规范化应用(中国医学科学院肿瘤医院)

肿瘤化疗辅助用药的规范化应用,中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪,抗癌化疗药物的不良反应,胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应,化疗不良反应的结果,长期或暂时影响病人的生活质量限制化疗的剂量和疗程影响疗效严重者可危及生命,化疗辅助用药的研制开发,预防和治疗化疗的不良反应对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响安全，不增加病人的损害使用方便价格低廉目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反应的某一特定方面,5-HT3受体拮抗剂,癌症患者对治疗不良反应严重性顺序(评分),不良反应顺序(评分)不良反应顺序(评分)呕吐1(168)持续疲劳8(47)恶心2(156)失眠9(40)脱发3(108)影响家庭/伴侣10(39)顾虑将化疗4(96)影响工作/家务11(34)在门诊化疗5(54)焦虑/紧张12(29)需接受注射6(53)扰郁13(26)呼吸短促7(49)体重下降13(26)引自Coates,etal:EurCancer1983,19:203-208,抗癌细胞毒药物致吐的强度,轻度VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA(1000mgAra-C202250mgVLBVM-26L-ASPCCYMMC中-高度DDP/=75mgtMTX250mgPCZ高度DDP/=75mg/m2DTIC500mgCTX1000mg(90%)Ara-C1000mgBCNU/=200mgHN2CCNU/=60mg,常用抗癌药致吐的持续时间,药物持续时间DDP172hDTIC112hHN20.536hADM248hDNR248hCTX824hPCZ824hMMC172hACD1224h亚硝脲类224h,化疗致恶心呕吐的主要因素,抗癌药的致吐性及剂量性别，女性多见嗜酒，酗酒者轻以往化疗史，首程化疗者易控制精神因素，焦虑扰郁者多见,迟发性呕吐,化疗后24小时以后发生，往往持续24天，高峰期大约在4872小时，可能有2093%出现。最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。,预期性呕吐,以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。多由条件反射引起。条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。发生率7080%。,止吐药物的主要类型,苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam),化疗,肠细胞受损伤,5HT释放,肝门静脉,（5HT3受体）迷走神经,（5HT3受体）CTZ,呕吐中枢,呕吐,外周,中枢,X,X,5-HT3受体拮抗剂的作用位点,5-HT3受体拮抗剂,药名商品名OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerotoneRamosetronNasea,Ondansetron与Metoclopramide,对急性呕吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP73410.001非DDP74540.001放疗100700.001,Ondansetron与Metoclopramide,对迟发性呕吐的有效率(%)OndansetronMetoclopramideP值DDP53590.485非DDP83660.001放疗92795小时每日1次0.3mgiv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反应：头痛、头重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高无锥体外系反应(日本出之内),5-HT-3受体拮抗剂药代动力学参数(健康志愿者),参数ZofranKytrilNovobanCmax102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml(剂量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(10mgiv)24.1-52.4ng/ml3.6ng/ml(8mgPO)(1mgPO)CL0.26-0.38L/h/kg0.44-0.79L/h/kg0.96L/h/kg(剂量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(主要代谢物)0.25-0.40L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg(8mgPO)(1mgPO)(较少代谢物)T1/23.1-6.2小时6.2小时7-9小时(8mgPO)(1mgPO)(主要代谢物),5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数(癌症患者),参数ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56%无报道52-66%蛋白结合率70-76%65%59-71%尿中排出原形药物5%12%21-39%老人中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是肾功不良CL下降无报道否是,5-HT3受体拮抗剂的药代动力学参数(癌症患者),参数ZofranKytrilNovobanCL无报道0.38L/h/kg无报道(剂量)(40ug/kgiv)0.52L/h/kg(1mgbidpo)T1/2无报道9.0小时无报道(剂量)(40ug/kgiv),NovobanZofranKytril比较,化学结吲哚环吲哚并异吲唑与5-HT主环构特点吡喃环环结构相同5-HT3受8.818.078.42亲和力强体亲和力分布容积554140234分布容积大消除半8-12h3h3.9-8h半衰期长衰期给药次数1/日3-4/日1/日给药次数少,5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效,急性呕吐迟发性呕吐有效率(%)809050,5-HT3受体拮抗剂对中-重度致呕性化疗止吐的疗效,5-HT3受体拮抗剂完全控制率(%)中度致呕性重度致呕性化疗药化疗药Zofran50894658Kytril50764670Novoban75+/-4773Dolasetron44834857,5-HT3受体+地塞米松,止吐有效率：Zofran64%Zofran+DXM91%(p10 x109为止。G-CSF、GM-CSF不能与化放疗同时应用。,CSFS的临床研究,以肿瘤疗效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的。恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、促进创伤愈合的相关研究。,氨磷订(Amifostine，Ethyol),Ethyol作用机制,AKP活化EthyolWR1605脱磷酸化基团(含游离巯基)WR1605清除氧自由基、修复损伤的分子，并可与烷化剂、铂类的活性基团结合保护正常组织。肿瘤组织PH低，AKP含量少活性低。游离巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺、心脏的浓度可达到肿瘤组织的100倍。,Ethyol的临床应用,减轻大剂量、多疗程DDP化疗行所致的肾毒性为本药注册的适应症。减轻血液学毒性尚有待证实。减轻神经毒性和耳毒性，目前的临床资料尚不支持用于预防DDP和紫杉类药物的神经毒性和耳毒性。,Ethyol的不良反应,低血压恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口腔金属味偶有过敏、低血钙,Ethyol用法,剂量：910mg/m2+NS用法：患者卧床化疗前30分钟静脉滴注15分钟，每35分钟量一次血压，如出现明显血压下降需暂停输注。,双膦酸盐,晚期恶性肿瘤骨转移发生率,乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲状腺癌60%宫颈癌50%膀胱癌42%肺癌30-40%肾癌20-25%,骨转移类型,溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移而来成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础混合性骨转移,骨转移疼痛,肿瘤相关因子释放破骨细胞活性溶骨性骨质破坏疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素IITNF肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织,骨转移的并发症,顽固性疼痛功能障碍病理性骨折脊髓压迫高钙血症,双膦酸盐药理作用,OHOH双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以(C)一个碳原子取代中间的氧原子使O=P-O-P=O其能抵抗水解，一条侧链的部分羟基可使钙离子晶体和骨质无机OHOH监高度亲和，另一侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力焦磷酸盐不同,双膦酸盐的药理作用,双膦酸盐与骨有高度亲合力优先转运骨形成或吸收加速部位沉积骨表面破骨细胞摄取抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏,双膦酸盐的药理作用,吸附在骨小梁表面抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞破骨细胞活性,不同类型的双膦酸盐,通用名专用名相对强度目前状况EtidronateDidronel1FDA-O(PO)ClodronateBonefos10FDA-HC(氯膦酸钠)(骨膦)已完成III期临床研究TiludronateSkelid10FDA-OPamidronateAredia100FDA-B&MM(IV(帕米膦酸钠)(阿可达)FDA-HC(IV)AlcdronateFosamax1000FDA-O(PO)(阿伦膦酸钠)(固邦)IbandronateBondronat10000已完成III期临床研究(邦助力)Zolcdronate(择泰)100000已完成III朝临床研究,帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病人随机临床研究(n=382),结果帕米膦酸钠安慰剂P值90mgiv1/月x12出现第一次并发症中位时间13.1月7.0月0.005发生并发症患者比例43%56%0.008疼痛程度改变0.046体力状态评分0.027引自NEnglJMed,1996,335:1785-1791,双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随机、双盲、安慰剂临床研究,作者药物病例数结果P值Kanis骨膦133骨M病例数少于对照组(15/19)无差异VanHoltcn-帕米膦酸124第一次影像学出现Vcrzantvoort二钠骨M的时间和转移数目，二组无明显差异,双膦酸盐类药物临床应用,对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起的并发症(病理性骨折、骨折所致脊髓压迫、疼痛、高钙血症)有骨ECT异常，而无影像学确诊骨破坏，无疼痛者不推荐应用；对仅有骨外其它器官转移者不应使用辅助治疗研究结果很不一致，不推荐使用可用于MM治疗尚不能代替目前癌痛的标准治疗，三阶梯止痛和局部放疗,双膦酸盐的研究方向,明确开始治疗和停止治疗的临床指征用药疗程明确作为辅助治疗在预防骨转移中的作用与其它方法综合治疗骨转移的应用,帕米膦酸钠临床研究(Hortobbagyl),382例晚期溶骨性骨转移乳腺癌帕米膦酸钠安慰剂P值首次出现骨M并发症中位时间90mgiv1/月x1213.1m7.0m0.00590mgiv1月x2413.9m7.0m0.001骨M并发症比例43%56%0.008疼痛程度改善0.046体力状况评分改善0.027,口服氯磷酸钠临床研究(Patterson),氯磷酸钠安慰剂P值(1600mgpo)高钙血症28520.01椎体骨折841240.025椎体变形1682520.001各种晚期肿瘤骨转移病人随机双盲安慰剂对照,双膦酸盐的不良反应,体温升高，流感样症状一过性疼痛，一过性肌病、关节病胃肠道反应肾功损害注射局部疼痛,美斯钠(Mesna),Mesna药理作用,尿路保护剂预防IFO、CTX的出血性膀胱炎血浆中氧化MesnaDimesnaMesna、Dimesna具有很强的亲水性，尿路中浓度高游离Mesna磺酸基团结合结合丙烯醛4-羟基-Oxazaphophorine代谢物磷酸异恶唑代谢物的解毒剂,Mesna临床应用,不影响IFO、CTX的疗效与IFO联合应用：分别在IFO用药的0,4,8小时静脉推注IFO剂量的20%。若IFO持续输注，IFO前静推20%，余40%持续输注到IFO结束1224小时间与HD-CTX(1.03.0g/m2)联合应用：Mesna总剂量为CTX的40%，分别在CTX前、后3,6,9小时静脉推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受过放疗患者,白介素-11(rhIL-11),血小扳生长因子,促血小扳生长素(TPO)干细胞因子(c-kit片段)白细胞介素1,3,6,11GM-CSF,IL-11生物学特性,由原始骨髓基质细胞系产生刺激原始造血干细胞生长促进巨噬细胞前体细胞的分化成熟缓解骨髓抑制血小板减少，促进血小板计数恢复1997年美国FDA批准上市，商品名：Nemega,rhIL-11临床研究,93例第1周期化疗需输注Pt者随机分3组rhIL-1150g/kg、25g/kg、安慰剂50g/kg组需再次输注血小板为9/17，安慰剂组高达27/28(p5万/mm2MT9.3天13.0天0.01化疗方案：CTX3200mg/m2，ADM75mg/m2全部用G-CSF支持,rhIL-11不良反应,水钠潴留：周围水肿、严重可有胸水、腹水、心包积液，水钠潴留可致血红蛋白、血色素不降心血管：心率不齐、心动过速、房颤注射局部：红肿、疼痛其它：乏力、皮疹、厌食、过敏,rhIL-11用法,剂量：2550g/kg/d用药时间：化疗后624小时，皮下注射、每曰1次，直到Pt最低点过后达100000/mm3Pt监测：停药后714天Pt仍可上升,醛氢叶酸钙(CF),CF临床应用,与5-FU合用提高疗效：胃癌、结直肠癌RR可提高510%HD-MTX解救治疗：预防HD-MTX引起的严重不良反应(骨髓抑制、严重的粘膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害。,CF对5-FU的生化调