同型半胱氨酸

同型半胱氨酸,心脑血管疾病独立的危险因子以及其他多种疾病的危险因素,同型半胱氨酸的研究历史,1962年，Carson和Neil报导儿童同型半胱氨酸尿症是一种遗传性疾病；1964年，HarveyMndd及其同事发现Hcy尿症病因与-胱硫醚合成酶缺失有关；,1931年，Vincentduvigneaud由膀胱结石中分离出Hcy（1955年获得诺贝尔化学奖）；,1.马凡样的表现中枢神经系统的表现，如智力缺陷2.骨骼肌的表现骨质疏松症3.眼睛的表现异位晶状体4.血管表现血管闭塞，血栓栓塞,1,2,3,4,同型半胱氨酸尿症的特点,同型半胱氨酸的研究历史,1969年，McCully首次提出Hcy尿症，是由高水平的Hcy导致血管病变所引起。,1976年，IcKen首次报导了冠心病患者存在Hcy代谢障碍；1988年，Kaug等发现MTHFR与Hcy的代谢有关；,同型半胱氨酸的研究历史,90年代以后，随着对Hcy体内代谢途径的确立，国内外学者围绕高Hcy与冠心病，周围血管疾病及脑血管疾病的关系进行了大量研究，认为Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素；,同型半胱氨酸的研究历史,近年的研究发现，轻度、中度Hcy升高导致冠心病的发生占有很大比例，尤其是年轻发病者，同时他们往往不存在传统危险因素，如：高血压、高血脂、糖尿病等。,同型半胱氨酸的研究历史,高同型半胱氨酸产生的原因及百分比：,同型半胱氨酸及其代谢,什么是同型半胱氨酸?,含有一个巯基(SH)的氨基酸,食物中不含有同型半胱氨酸蛋氨酸代谢的中间产物巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应和引起氧化应激,同型半胱氨酸及其代谢,Hcy主要存在于细胞中，正常人每天产生15-20mmol/L，大部分在细胞内分解代谢，其中约有1.5mmol/L释放到血浆中两种形式存在：氧化型99%，还原型1%游离形式占20%，与蛋白质结合形式占80%（二硫化物形式，与蛋白质共价结合形式）游离形式极不稳定，受温度和储存时间影响会迅速与蛋白质结合,同型半胱氨酸及其代谢,蛋氨酸,同型半胱氨酸,MethylTHF,叶酸循环,蛋氨酸循环,胱硫醚,半胱氨酸,MethyleneTHF,MTHFR,MS,SAHase,MAT,CBS,SAM,SAH,R,去甲基化,B,2,B,12,B,6,B,6,THF,其代谢依赖于几种B族维生素：VB12,VB6,叶酸,同型半胱氨酸及其代谢,影响同型半胱氨酸代谢的因素：1、遗传因素：近年来发现MTHFR基因C677T存在多态性，且这种多态性可导致酶活性的降低，影响叶酸的活化，从而导致血Hcy水平的升高。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、-胱硫醚合成酶的严重缺乏或基因发生突变也会导致高Hcy血症的发生。,同型半胱氨酸及其代谢,2、营养因素：摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性Hcy代谢障碍。因为维生素B6是-胱硫醚合成酶和-胱硫醚裂解酶的辅酶，当体内维生素B6缺乏，会使这两种酶的合成发生障碍；维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者的缺乏使N5-CH3-FH4上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。,同型半胱氨酸及其代谢,3、药物疾病因素：应用某些药物，如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾功能不全等均能使血浆Hcy浓度增高。4、肾功能因素：肾脏在Hcy的代谢清除中发挥了关键的作用。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标。有研究表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更能反映肾功能的程度。,同型半胱氨酸的致病机理,在Hcy的作用下，破损的血管壁生成了斑块，促进动脉粥状硬化,对血管的损伤和破坏,同型半胱氨酸的致病机理,1、氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用研究显示，Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。使内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。,同型半胱氨酸的致病机理,2、刺激血管、心肌平滑肌细胞增生Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。在体外实验中，Hcy诱导血管平滑肌细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原，促进氧自由基生成，并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能，导致动脉舒张功能障碍。有研究表明，体外培养的SD乳鼠心肌细胞经Hcy刺激后，细胞DNA合成和细胞蛋白质含量均明显增加，并呈剂量与时间依赖性。说明Hcy还有促进心肌细胞增殖的作用。心肌细胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和恶性心律失常，为致死的重要危险因素。,同型半胱氨酸的致病机理,3、促使心肌细胞钙超载心肌细胞内钙稳定是维持心肌细胞正常功能和代谢的基础条件。心肌细胞钙超载可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤以及心肌细胞增殖等病理变化。有研究发现在培养的大鼠心肌细胞上观察到Hcy以剂量依赖方式增加心肌细胞Ca2+，提示Hcy能促进心肌细胞内钙离子浓度的升高。,同型半胱氨酸的致病机理,4、酰化反应参与血栓、动脉粥样化形成Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP，Hcy-AMP在酶的作用下能发生分解形成具有环硫酯结构的Hcythiolactone。该反应为Hcy的活化形式，可促使血小板聚集，Hcy并可与载脂蛋白B形成致密的复合物，这种复合物易被血管壁巨噬细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维结构，促进斑块钙化，参与动脉粥样硬化形成。Hcy还促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，使小动脉血管易于栓塞。,同型半胱氨酸的致病机理,5、干扰谷胱甘肽合成谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化或其它损害，并能维持维生素E的还原状态；另外，谷胱甘肽与一氧化氮相互作用，对血管产生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成，抑制谷胱甘肽过氧化酶的活性，抑制活性氧介质的清除，对机体造成危害。,同型半胱氨酸的致病机理,6、影响体内转甲基化反应Hcy浓度的升高可导致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄积，从而潜在性地抑制体内的转甲基反应。如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育、分化，这可能是Hcy致病的关键因素。研究显示在高Hcy血症的慢性肾衰竭患者红细胞膜表面蛋白质的甲基化水平显著较正常人群低。,增殖性疾病,CVD,甲状腺疾病,生活方式,遗传,肾功能,性激素,年龄性别,糖尿病,药物,B族维生素水平,总Hcy,同型半胱氨酸与相关疾病,同型半胱氨酸与相关疾病_冠心病,Nygardetal.,NEnglJMed,1997,337(4),230-236,年,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,0,1,2,3,4,5,6,存活比例,n=19,n=44,n=335,n=125,p0.001fortrend,研究对象：冠心病患者（冠脉造影确诊）,同型半胱氨酸与相关疾病_中风,（刘海波惠汝太等，中华内科杂志1999,38（12）:821；,北京阜外医院惠汝太教授的研究结果：Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多高Hcy水平与脑中风相关,李昭晖.惠汝太：Stroke2003,34:2085-2090）,（许翔，陆元善。上海交通大学附属第一人民医院，临床检验及实验室设备，2006，2：2426）,欧洲同型半胱氨酸协同动作计划中同型半胱氨酸与总胆固醇的关系。,OCallaghanPetal.,BrJCardiol,2003,10:115-117,4.0,3.0,发生比,总胆固醇,同型半胱氨酸,2.0,1.0,1.0,2.0,3.0,3.6,3.2,2.8,2.4,2.0,1.6,1.2,欧洲10个国家进行的研究，同型半胱氨酸,总胆固醇和心血管疾病危险性,4倍,同型半胱氨酸,甘油三酯和心血管疾病危险性,同型半胱氨酸与相关疾病_血脂异常,UelandPMetal.,Lipids,2001,36Suppl,S33-39,Hcy和糖尿病,增加CVD危险性,n=587，糖尿病与HHcy联合，可以使死亡率呈指数上升,同型半胱氨酸与相关疾病_糖尿病,LimU,CassanoP,AmJEpidemiol,2002,1105-1113,同型半胱氨酸和血压:（美国国家第三次健康和营养调查的数据分析，NHANESIII）,Hcy与高血压呈独立的正相关关系,同型半胱氨酸与相关疾病_高血压,同型半胱氨酸与相关疾病_肾病,Hcy与慢性肾功能衰竭（CRF）在慢性肾功能衰竭患者中，心脑血管疾病（CVD）的发上率较普通人群高1020倍，是常见的并发症和主要死因之一。终末期肾衰（ESRD）患者CVD的高发原因仅用一些传统的危险因素如：高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟等是很难完全解释的。CRF患者普遍存在高Hcy血症，其发生率是正常人的33倍。血浆Hcy每增加1mol/L，血管通路栓塞的危险增加4.0%，心血管事件（CVE）的危险性就增加6%。,MallamaciFetal.,KidneyInternational,2002,Vol.61,609-614,致死性和非致死性动脉血栓事件的生存曲线。数据对其他致死性和非致死性动脉血拴性心血管事件的独立预测因子进行了校正,0.7,0.8,0.9,1.0,0,6.7,13.3,20.0,33.3,累积生存率,时间（月）,40.0,26.7,同型半胱氨酸是透析患者心血管死亡率独立的、很强的危险因子。,n=175,同型半胱氨酸与相关疾病_肾病,Hcy与妊娠高血压综合症（PIH）：PIH患者早在胎盘形成时已经出现血管内皮损伤这一特征性表现。有研究发现：妊娠中期血浆Hcy水平升高发生PIH的风险性增加3.2倍。因此，妊娠中期Hcy水平可以作为早期PIH的指标。,同型半胱氨酸与相关疾病_妊娠疾病,Hcy与胎盘血管疾病：胎盘血管病变患者体内Hcy水平明显高于正常孕妇。Hcy与胎儿畸形：高浓度的Hcy具有胚泡毒性，从而导致畸胎发生率增加。Hcy与复发性早期流产：高浓度Hcy引起绒毛细胞血管病变，造成胚胎死亡，流产。,同型半胱氨酸与相关疾病_妊娠疾病,弗明汉医学研究中心对1092名平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：Hcy水平超过14umol/L，患老年痴呆的危险性增加一倍。血清同型半胱氨酸水平升高是患老年性痴呆的一个重要危险因素。与病程无关，但与疾病严重程度相关。关于Hcy含量升高导致痴呆的病理机制有两个方面，其一是Hcy水平升高，对脑部血管的影响；其二是Hcy的神经毒性氧化作用，引起DNA损伤促进细胞调亡。,同型半胱氨酸与相关疾病_老年痴呆,吸烟组别:1=从未吸烟2=已戒烟者3=目前20/天,OCallaghanPetal.,EurHeartJ,2002,23:1580-1586,欧洲Hcy协同作用计划研究，同型半胱氨酸,吸烟和心血管危险因素,12倍,同型半胱氨酸与相关疾病_吸烟,正常值（国外）青春期前：男女无差异，6mo1/L青春期：男女40-42岁:男性：11m01/L，女性：9mo1/L一个人个体内变异:7.0%-9.4%个体间变异：24%-34%批内变异:4.9%-6%批间变异:8%-11%。,同型半胱氨酸的临床方案,血浆同型半胱氨酸水平多高需要干预:男11.4mol/L女10.4mol/L(AnnalInlernMed1999、131(5):331-339)理想水平:10mol/L正常水平：12mo1/L,同型半胱氨酸的临床方案,0%,-5%,-10%,-15%,-20%,-25%,Hcy每降低3mol/L危险性减少,中风,深静脉血栓,缺血性心脏病,WaldDSetal.BMJ,2002,325:1202,-16%,-25%,5%,-24%,同型半胱氨酸的临床方案,降低同型半胱氨酸治疗后心脑血管疾病预计风险降低,UbbinkJBetal.,JInheritMetabDis.,1997,20,316-325,同型半胱氨酸浓度的对数(mol/L),维生素治疗时间(周),叶酸0.65mg,叶酸0.65mg维生素B610mg维生素B120.4mg,2.2,2.0,1.8,1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0,6,0,6,-42%,-50%,P0.001,P0.001,同型半胱氨酸的临床方案,叶酸：1-5mg/日1mg足够VitB12：500ug/日（在叶酸基础上，加上VitB12，可导致进一步下降，但较少）VitB6通常不需要。有同型半胱氨酸遗传缺陷的患者胱硫酸合成酶基因突变：治疗使用大量VitB6罕见蛋氨酸合成酶成基因突变：VitB12治疗MTHFR突变（C677T）：叶酸500ug-5mg/日治疗临床原因导致高同半型半胱氨酸：肾衰（排出减少）：VitB610mg/日，叶酸1mg/日,使tHcy降低30%（不需用VitB12）增生性疾病（如:白血病）：叶酸：1-5mg/日治疗伴心血管病的患者：12.5mo1/L，叶酸1mg治疗；12.5m01/L，绿叶菜治疗无心血管病但十年冠心病危险20%,与冠心病同等对待，10%-20%饮食治疗。健康人:高tHcy，少量叶酸饮食治疗,降低同型半胱氨酸的药物治疗方案,锻练多吃素菜,富含维生素的食物少吃来源于动物的食物戒烟少喝酒,降低同型半胱氨酸的非药物方法,哪些人需要检测同型半胱氨酸,动脉硬化相关疾病：冠心病；中风；周围血管疾病；静脉栓塞肾病；糖尿病；高血脂；高血压；骨质疏松患者育龄妇女与孕妇：妊娠并发症；习惯性流产；胎儿畸型等有Hcy遗传变异者；抗叶酸患者老年性痴呆；老视者有不良生活习惯者：大量吸烟、饮酒、劳累、肥胖者健康体检,临床相关科室,心脏科神经科内分泌科肾脏科妇产科老年科体检中心,同型半胱氨酸半衰期：3-4小时空腹：高蛋白摄入12-20小时后，晨空腹采血，前一晚少吃饭。体位：抽血时建议病人采取坐姿而不采取平卧姿势。因为70%以上的HCY结合在白蛋白上，而平卧时的白蛋白浓度要比坐卧时低。采血后红细胞中的同型半胱氨酸释放入血浆中，室温下可释入tHcy的10%,采血注意事项,同型半胱氨酸国内外开展情况,美国1995年以前，Hcy检测为科研性质。1998年，美国心脏协会建议对所有心、脑血管疾病患者及有心脏病家族史的人进行Hcy检测。美国疾病控制中心提出：为预防出生缺陷和心脑及外周血管疾病，应对所有育龄妇女及40岁以上人群进行Hcy检测。,2004年3月，美国疾病控制中心（CDC）宣布补充叶酸，每年可挽救4.8万人的生命（减少中风死亡3.1万人，心脏病死亡1.7万人）2005年，美国有将近70%的内科医生将Hcy检测作为常规检测项目。,同型半胱氨酸国内外开展情况,同型半胱氨酸国内外开展情况,英国每年Hcy在孕妇中的检测达1000万人次以上。中国近年约有800家以上的医院开展了Hcy检测（根据九强公司用户统计，不包括生化分析仪以外的其它检测方法）,谢谢！,文献,刘海波惠汝太等，中华内科杂志1999,38（12）:821）李昭晖.惠汝太：Stroke2003,34:2085-2090Nygardetal.,NEnglJMed,1997,337(4),230-236AlfthanGetal,Lancet,1997,Vol.349No.9049,397BlacherJetal.,AmJCardiol,2002,90:591-595VollsetSEetal.,AmJClinNutr,2001,74:130-136UelandPMetal.,Lipids,2001,36Suppl,S33-39VasanRSetal,JAMA,2003,289,1251-1257RetterstlL.etal.,JofIntMed.,2003,253,284-292TanneDetal.,Stroke,2003,34,632-636BoysenGetal.,Stroke,2003,34,1258-1261Schnyderetal.,JAmCollCardiol,2002,20;40(10),1769-1776Bousheyetal,JAMA1995,同型半胱氨酸与心脑血管疾病,同型半胱氨酸与血脂异常,DierkesJetal.,DrugSafety,2003,26(2),81-91UelandPMetal.,Lipids,2001,36Suppl,S33-39vandenBoschMAAJetal.,JVascSurg,2003,38,772-778OCallaghanPetal.,BrJCardiol,2003,10:115-117,同型半胱氨酸与糖尿病,AmbroschAetal.,Diabet.Med.,2001,18:185-192EmotoMetal.,DiabetesCare,2001,24,533-538ChicoA.etal.Diabetologica1998;41:684-693BuysschaertMetal.,DiabetesCare,2000,23(12),1816-1822HoogevenEKetal.,ArchInternMed,2000,160,2984-2990HoogeveenEKetal.,Circulation,2000,101(13),1506-1511vandenBoschMAAJetal.,JVascSurg,2003,38,772-778BeckerAetal.,JInternMed,2003,253:293-300UelandPMetal.,Lipids,2001,36Suppl,S33-39SoinioMetal.,AnnInternMed,2004,140,94-100,同型半胱氨酸与高血压,NeugebauerSetal.,Diabetologica,20