2015年CRC进展盘点

2015CRC进展盘点,中国：结直肠癌发病率逐年上升,HolmesD.Nature2015;Volume:521,Page:S2-3.,超过半数(55%)结直肠癌发生在发达地区发展中国家(巴西、中国和印度)随着经济的发展，结直肠癌发病率迎头赶上,全球发病趋势：大体与经济发展趋势一致,ScudellariM.Nature2015;Volume:521,Page:S12-14.,结直肠癌治疗概述,早期结直肠癌通过手术可以获得约90%的治愈率转移性结直肠癌患者5年生存率仅11%晚期结直肠癌主要通过药物治疗，包括化疗和靶向药物目前获批的有4种化疗药物和5种靶向药物基因标志物的研究如何转化为临床治疗策略多种药物联合提高晚期结直肠癌的疗效，但是需要预防耐药和严重毒副反应自2004年以来的进展FDA批准用于结直肠癌治疗的药物数量翻一倍，五种靶向治疗药物被批准上市晚期结直肠癌的mOS从15个月延长至30个月目前遭遇瓶颈,01,02,03,04,早期治疗-III期结肠癌术后辅助最新进展,早期治疗-LARC围手术期治疗最新进展,转化治疗-mCRC肝肺转移,姑息治疗-姑息治疗最新进展及新药研发,主要内容,3个月vs.6个月奥沙利铂为基础辅助化疗：一项国际III期随机非劣效研究的毒性和生活质量数据(SCOT)一项S-1对比卡培他滨辅助治疗III期结肠癌患者的随机III期研究NO16968最终结果,05,免疫治疗-分子标志物和免疫治疗进展,3个月vs.6个月奥沙利铂为基础辅助化疗：（ASCO3514）一项国际III期随机非劣效研究的毒性和生活质量数据(SCOT),研究背景结直肠癌是全球第4高发肿瘤2项大型随机研究显示氟尿嘧啶为基础的化疗基础上加用奥沙利铂可提高3年无病生存率(MOSAIC和NSABP研究)NSABPC07研究中的奥沙利铂剂量比MOSAIC低25%奥沙利铂的主要累积毒性是感觉性周围神经病变，且可能为永久性的，显著影响生活质量能否通过减少辅助治疗时间来达到同样疗效而毒性更低？,IvesonT,etal.2015ASCOAbstract3514.,研究方法,SCOT是一项国际随机非劣效研究，主要终点为3年DFS非劣效界值HR1.13(单侧2.5%)入组患者为完全切除的III期高危II期结直肠癌在867例患者中评价毒性(治疗阶段)采用NCI-CTCAE版本3在1681例患者中评价生活质量，1776例患者中评价神经病变(治疗阶段和随访阶段)采用EORTCQLQ-C30/EQ-5D和GOG-Ntx4,IvesonT,etal.2015ASCOAbstract3514.,基线特征,IvesonT,etal.2015ASCOAbstract3514.,毒性和生活质量,发生31例毒性死亡，相等分布于两个治疗组两个治疗组中各有16%没有完成3个月的治疗都是预期发生的毒性腹泻和中性粒细胞减少的毒性通常在前3个月的治疗中已经建立，后3个月因此调整剂量的情况不多累积的感觉性周围神经病变3个月治疗：2/3级毒性24%6个月治疗：2/3级毒性56%1年时，6个月治疗组较3个月治疗组的感觉性周围神经病变问卷评分更差同样6个月治疗组较3个月治疗组的生活质量在第4-6个月时恶化，第12个月时差距缩小,IvesonT,etal.2015ASCOAbstract3514.,结论：唯一累积的毒性为周围神经病变治疗使生活质量发生恶化，但即便有累积的神经毒性，生活质量会在1年时会恢复。,JCOG0910：一项S-1对比卡培他滨辅助治疗III期结肠癌患者的随机III期研究,R,组A卡培他滨8周期N=782,组BS-14周期N=782,分层因素：肿瘤部位；淋巴结转移个数；手术方式,卡培他滨：2500mg/m2/dd1-14q3w,S-1：80mg/m2/dd1-28q6w,该随机对照研究旨在确认S-1用于III期结直肠癌术后辅助治疗中不劣于卡培他滨非劣效界值HR：1.24(3年时5%)主要终点：DFS次要终点：OS，RFS，不良事件,两个治疗组最终各有613和615例患者完成了计划的治疗方案,HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.,III期结直肠腺癌N=1564不包括腹膜折返以下直肠T2肿瘤除外日本D2/3切除R0切除ECOGPS0-1既往无放化疗,DFS(主要终点结果),更新结果的HR：1.21(95%CI0.96,1.52)未到达非劣效预设值,HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.,无复发生存和总生存,HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.,不良事件发生率,主要的3/4级不良事件为血液学毒性和肝脏毒性,HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.,研究结论：该研究未能证实S-1用于III期结肠癌患者辅助治疗非劣于卡培他滨两组患者完成治疗的比例相似(78%)手足综合征通常发生于卡培他滨组，胃肠道毒性通常发生于S-1组S-1不应用于III期结肠癌患者,III期结肠癌辅助治疗奥沙利铂联合卡培他滨优于FU/FA：NO16968最终结果研究设计,术后8周内的期结肠癌患者,N=1886,1:1,XELOX奥沙利铂130mg/m2静滴d1卡培他滨1000mg/口服2/日d1-1421天一周期，共8周期,FU/FAMayoClinic或RoswellPark方案共6个月,N=944,N=942,多中心，开放标签，随机，平行对照，III期研究,R,主要终点：PFS次要终点：OS,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,XELOX显著改善DFS,XELOX显著改善7年DFS(HR,0.80;95%CI,0.69to0.93;P=.004)，风险降低20%；大约6个月时两组DFS开始分离，持续至观察结束；3-7年XELOX组的DFS持续高于FU/FA，随着时间的推移优势更显著,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,XELOX显著延长RFS,XELOX显著改善7年RFS(HR,0.78;95%CI,0.67to0.91;P=.0015)3-7年XELOX组的RFS持续高于FU/FA，随着时间的推移优势更显著,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,结果-XELOX显著改善OS,XELOX显著改善7年OS73%vs67%(HR,0.83;95%CI,0.70to0.99;P=.04)大约42个月时两组生存曲线开始分离，持续至观察结束；3-7年XELOX组的OS持续高于FU/FA，随着时间的推移这种优势更明显；,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,亚组分析,在依照预后因子和分层变量设置的亚组中，接受XELOX的患者DFS结果均优于接受FU/FA的患者。OS基本与DFS相似，但接受腹腔镜手术的患者OS结果与DFS差异较大。,DFS,OS,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,生物标志物分析,498位患者同意进行生物标志物分析)XELOX组n=242；FU/FA组n=256)XELOX组，DPD低表达的患者能获得更显著的DFS和OS(p均0.001)FU/FA组，生物标志物表达水平与预后无统计学显著相关性。,DPD：二氢嘧啶脱氢酶,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,结论,XELOX可改善期结肠癌患者的总生存近达7年，且显著延长PFS及DFS，可考虑作为III期疾病的标准辅助化疗方案肿瘤细胞DPD的表达水平是一种有前景的预后因子XELOX方案疗效的潜在高临床相关生物标记需要进一步前瞻性研究,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,01,02,03,04,早期治疗-III期结肠癌术后辅助最新进展,早期治疗-LARC围手术期治疗最新进展,转化治疗-mCRC肝肺转移,姑息治疗-姑息治疗最新进展及新药研发,主要内容,05,免疫治疗-分子标志物和免疫治疗进展,FOWARC研究卡培他滨联合奥沙利铂vs.卡培他滨单药术后放化疗治疗局部晚期直肠癌：一项多中心III期研究的中期分析,局部进展期直肠癌，距肛外缘=18岁病理学确认为mCRC根据RECIST标准至少1个可测量病灶ECOGPS=2,研究设计,基线特征,XuRH,etal.2015ASCOAbstract3580.,主要研究终点：PFS,XuRH,etal.2015ASCOAbstract3580.,次要研究终点：OS,XuRuihua,etal.2015ECCAbstract2127,34级与治疗相关的毒性事件,XuRuihua,etal.2015ECCAbstract2127,进展后治疗,XuRuihua,etal.2015ECCAbstract2127,停止维持治疗的主要原因,XuRuihua,etal.2015ECCAbstract2127,结论,维持治疗对于大多数的mCRC患者是非常必要的，可以明显减少不良反应，提高患者的生活质量XELOX或FOLFOX一线诱导化疗后，采用卡培他滨单药进行维持治疗可延长患者PFS时间，毒副反应可耐受，为mCRC患者维持治疗提供了新的治疗策略,XuRuihua,etal.2015ECCAbstract2127,XELIRI/FOLFIRI联合辛伐他汀治疗转移性结肠癌的随机双盲安慰剂对照多中心III期临床研究研究背景,他汀类药物通过抑制内皮细胞增殖、迁移及诱导凋亡达到抗肿瘤效果他汀类药物可降低47%的结肠癌和20%癌症发生风险研究发现他汀类药物降低结肠癌相关的死亡风险(HR0.71;95%CI,0.610.84)和所有原因导致的死亡风险(HR0.75;95%CI,0.660.84)既往II期临床研究显示FOLFIRI+辛伐他汀治疗结肠癌有效且可耐受。,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,研究设计,经治疗的转移性结肠癌患者,N=269,1:1,FOLFIRI/XELIRI+辛伐他汀40mg,FOLFIRI/XELIRI+安慰剂,N=134,N=135,双盲,主要研究终点：PFS次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、OS、TTP、毒性,至疾病进展、不可耐受的毒性或患者拒绝治疗,R,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,患者基线特征,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,两组中位PFS、OS无显著差异,中位PFS：辛伐他汀组5.9个月vs安慰剂组7个月,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,中位OS：辛伐他汀组15.9个月vs安慰剂组19.9个月,TTP、ORR、DCR无显著差异,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,亚组分析：XELIR方案PFS优于FOLFIRI方案OS无显著差异,PFS与化疗方案的选择相关,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,FOLFIRI/XELIRI+辛伐他汀未显著增加临床毒性，安全可控，耐受性良好,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,FOLFIRI/XELIRI+辛伐他汀未显著改善经治疗的转移性结肠癌患者的PFS及OS亚组分析分析显示，PFS的改善与化疗方案选择有关XELIRI方案PFS优于FOLFIRI方案安全性分析显示，FOLFIRI/XELIRI+辛伐他汀未增加毒性,结论,SchmollHJ,etal.JClinOncol.2015Nov10;33(32):3733-40.,LoupakisF,etal.2015ASCOAbstract3510.,FOLFOXIRI+贝伐珠单抗vs.FOLFIRI+贝伐珠单抗作为mCRC初始治疗(TRIBE研究)：生存结果更新和最终分子分型亚组分析,PFS,中位PFS：FOLFIRI+bev:9.7个月FOLFOXIRI+bev：12.1个月HR0.75，P=0.003,LoupakisF,etal.NEnglJMed.201423;371(17):1609-18.,OS,LoupakisF,etal.2015ASCOAbstract3510.,TRIBE研究,TRIBE研究证实一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗诱导治疗较FOLFIRI+贝伐珠单抗显著改善了分子分型未选择的mCRC患者的总生存中位OS29.8vs.25.8个月，HR=0.80，p=0.030更新的分子分型亚组分析确认了RAS和BRAF突变对预后的影响FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益见于所有分子分型亚组RAS和BRAF野生型患者：接受三药联合贝伐珠单抗的生存结果较其他不同治疗方式的随机研究所报告的OS数据更有好,LoupakisF,etal.2015ASCOAbstract3510.,RAISE：一项伊立替康+亚叶酸+5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)联合ramucirumab或安慰剂治疗一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗中或治疗后进展的转移性结直肠癌患者的多中心、随机、双盲III期研究,入组标准诊断为转移性CRC(组织学或细胞学确定)已知KRAS突变状态ECOGPS0/1有一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗中或治疗后疾病进展的记录一线治疗中至少接受过两剂贝伐珠单抗治疗一线治疗最后一剂给药后6个月内疾病进展,TaberneroJ,etal.2015ASCOGIAbstract512.,分层因素地理区域KRAS突变状态开始一线治疗后至疾病进展时间,次要终点：PFS、ORR、PRO、PK、安全性和免疫原性,基线特征,TaberneroJ,etal.2015ASCOGIAbstract512.,主要终点：OS,TaberneroJ,etal.2015ASCOGIAbstract512.,OS：KRAS野生型和突变型患者总生存和安全性,VanCutsem,etal.ECC2015Abstract2108.,亚组的OS情况：未分层分析,TaberneroJ,etal.2015ASCOGIAbstract512.,次要终点：PFS和肿瘤缓解率,TaberneroJ,etal.2015ASCOGIAbstract512.,PFS：亚组分析比较KRAS野生型和突变型患者的结局,VanCutsem,etal.ECC2015Abstract2108.,治疗中出现的AE(发生率20%及以上的所有级别AE或发生率5%及以上的3-5级AE),注：发热性中性粒细胞(任何级别)减少的发生率在ramucirumab和安慰剂组分别为3.6%和2.7%,TaberneroJ,etal.2015ASCOGIAbstract512.,KRAS野生型和突变型患者安全性,VanCutsem,etal.ECC2015Abstract2108.,特别关注的AE,RPLS=可逆性后部白质脑病综合征TaberneroJ,etal.2015ASCOGIAbstract512.,结论,RAISE满足其主要终点表明在一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗后疾病进展的二线转移性CRC患者中，相比于安慰剂,ramucirumab+FOLFIRI治疗可显著改善OSRamucirumab+FOLFIRI显著延长KRAS野生型患者的OS和PFS，但在KRAS突变型患者中没有延长。在贝伐珠单抗跨线研究中，进展后贝伐珠单抗治疗显著延长KRAS野生型和突变型患者的PFSRamucirumab联合FOLFIRI治疗在mCRC患者中耐受性良好。总体上，不良事件在可控范围内,TaberneroJ,etal.2015ASCOGIAbstract512.VanCutsem,etal.ECC2015Abstract2108.,01,02,03,04,早期治疗-III期结肠癌术后辅助最新进展,早期治疗-LARC围手术期治疗最新进展,转化治疗-mCRC肝肺转移,姑息治疗-姑息治疗最新进展及新药研发,主要内容,05,免疫治疗-分子标志物和免疫治疗进展,错配修复缺乏肿瘤中的PD-1阻断PD-1路径和Pembrolizumab,错配修复缺乏肿瘤中的PD-1阻断,假设免疫系统可以识别并攻击突变编码的蛋白典型的肿瘤具有数十个突变；错配修复缺乏的肿瘤具有上千个突变PD-1阻断的免疫增强对错配修复缺乏的肿瘤高度有效,肿瘤突变,肿瘤突变,相关肿瘤类型,结直肠癌遗传性非息肉结直肠癌(HNPCC)相关15%的散发结直肠癌(3-5%的晚期疾病)II期结直肠癌：与更好预后相关，单用5FU无获益IV期结直肠癌：与更差预后相关其他肿瘤类型子宫内膜、胃、小肠、壶腹、肝胆管、胰腺、肉瘤、前列腺、神经胶质瘤和其他发生率相似的肿瘤,PD-1路径和Pembrolizumab,连接PD-1及其配体PD-L1和PD-L2来抑制效应T细胞功能1肿瘤细胞核巨噬细胞