结直肠癌NCCN2011V3更新(廖旺军教授).ppt

2011结直肠癌NCCN指南更新,南方医院肿瘤内科廖旺军,讨论内容,MMR检测BRAF检测病理检查的更新XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它,讨论内容,MMR检测BRAF检测病理检查的更新XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它,Sargent,D.etal.JClinOncol;2009,ACCENT汇聚分析：II结肠癌的辅助治疗,随访时间(年),仅手术8年OS率(95CI):66.8%(63.7%70.0%),手术+FU为基础的化疗8年OS率(95CI):72.2%(69.3%75.2%),总生存(%),ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420,MLH1+,MSH2+,MLH1-,MSH2-,错配修复缺陷(MMR-D)：结肠癌的生物学亚组,IHC法检测MMR蛋白状态,PCR检测肿瘤DNAMSI(微卫星不稳定性),ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420,MLH1+,MSH2+,MLH1-,MSH2-,错配修复缺陷(MMR-D)：结肠癌的生物学亚组,IHC法检测MMR蛋白状态,PCR检测肿瘤DNAMSI(微卫星不稳定性),IHC法检测MMR蛋白和PCR检测MSI可发现同一种肿瘤生物类型:MMR-D=MSI-H(d=缺失)MMR-P=MSI-L/MSS(p=正常),临床和分子特征：MSI肿瘤,在15%的散发性肿瘤中可以发现临床关联:右半结肠部分,女性,早期肿瘤:低分化,印戒细胞,淋巴细胞渗透,近二倍体,1Carethers,1999;2Arnold2003,MSI：预示更佳生存,基于人群的病例对照2MSI-H风险比0.42(0.27-0.67)Meta-分析132项研究，包括(7642病例,1277MSI)MSI-H风险比0.65(0.59-0.71),1Popatetal,JCO20052Gryfeetal,NEJM2000,MSI：5-FU化疗无益的预测因子,IMPACT研究者15项辅助试验，包含570例样本II和III期患者与MSS相比，初治的MSI-H患者的生存更佳,1Ribicetal.NEJM2003,1Ribicetal.NEJM2003,(5-FUbased),Ribicetal,NEJM,2003,无辅助化疗,辅助化疗,MSI-H,MSI-H,MSS或MSI-L,MSS或MSI-L,风险患者数,MSS或MSI-L,MSI-H,随机分组后(年),总生存(%),总生存(%),随机分组后(年),风险患者数,MSS或MSI-L,MSI-H,已确认MSI可作为经分期修正后的预测因子对III期患者/FOLFOX的适用性尚不清楚以5-FU为基础的治疗显著降低了II期患者的生存率在II期患者中，需要考虑错配修复状态来决定哪些患者不需要接受此类治疗,Sargentetal,JCO,2010,氟尿嘧啶为基础的方案辅助治疗结肠癌无效的一个预测因子：错配修复缺陷,G.Hutchins,etal.ASCO2010Abstract3517,Valueofmismatchrepair,KRAS,andBRAFmutationsinpredictingrecurrenceandbenefitsfromchemotherapyincolorectalcancer,研究背景II期结直肠癌术后辅助化疗获益相对较小，目前无有效方法确定可从辅助化疗中获益的人群研究方法样本来源于QUASAR-1研究，91%为II期病人，用免疫组化方法研究dMMR，焦磷酸法检测KRAS的BRAF突变状态,研究结果,dMMR:defectivemismatchrepair,G.Hutchins,etal.ASCO2010Abstract3517,发生率,与复发的关系,MMR检测可预测右半结肠癌中的低复发风险人群KRAS检测可预测所有部位结直肠癌患者中复发风险,研究结论,G.Hutchins,etal.ASCO2010Abstract3517,dMMR者预后较好，复发率低，不能从辅助化疗中获益pMMR者术后四年内复发率高，且可从以FU为基础的辅助化疗获益。,研究结论,Analysisoftime-dependentpatternsoftreatmenteffectandfailuretoexplainthepredictiveroleofdeficientmismatchrepair(dMMR)instageIIandIIIcoloncancer(CC),G.P.Kim,etal.ASCO2010Abstract3518,讨论内容,MMR检测BRAF检测病理检查的更新XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它,西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌：KRAS和BRAF生物标记物对于结果的影响：CRYSTAL试验的最新数据,EricVanCutsem*,I.Lang,G.Folprecht,M.Nowacki,S.Cascinu,I.Shchepotin,J.Maurel,D.Cunningham,P.Rougier,I.Celik,C.H.Khne*UniversityHospitalGasthuisberg,Leuven,Belgium,CRYSTAL试验,ECOGPS,EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;5-FU,5fluorouracil;LV,leucovorin,终点:主要-PFS次要-OS,最佳总有效(OR)率和安全性回顾性亚组分析:根据KRAS突变情况，评价OS,PFS和OR,治疗至疾病进展、症状恶化或者不可接受的毒性,西妥昔单抗,既往未治疗的mCRCEGFR表达,分层因素,伊立替康,推注，然后,输注,西妥昔单抗,初始剂量，然后,每周,KRAS/BRAF评估人群,666(63%)KRAS野生型,540/1198受试者(45%ofITT)1:KRAS评估人群,1063(89%)受试者:更新的KRAS评估人群,625(59%)KRAS野生型/BRAF可评估人群,KRAS野生型/BRAF野生型566/625(91%),KRAS野生型/BRAF突变59/625(9%),从石蜡块或者福尔马林处理的石蜡包埋切片样本中，利用DNA提取技术检测出更多的KRAS和BRAF突变样本数量，评估肿瘤的EGFR表达利用PCR钳和溶解曲线技术检测KRAS（12/13密码子）和BRAF(V600E)突变在可评估的样本中，发现了6%（60/1000）具有BRAF突变；其中1例患者同时也有KRAS突变,1VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408-17,KRAS野生型肿瘤中不同BRAF突变状态的临床疗效,CI,可信区间;OR,最佳总有效;OS,总生存l;PFS,无进展生存;mo,月;mt,突变型;wt,野生型,A分层log-rank检验t;bCochran-Mantel-Haenszel检验,结论：CRYSTAL试验中的BRAF,该分析显示BRAF突变是一线治疗转移性结直肠癌的不良预后因子在转移性结直肠癌一线治疗中，BRAF突变状态不是FOLFIRI方案联合西妥昔单抗治疗的有意义的预后标记物,西妥昔单抗+化疗作为转移性结直肠癌一线治疗：根据KRAS和BRAF突变状态对CRYSTAL和OPUS试验进行的荟萃分析,*C.H.Khne,P.Rougier,C.Stroh,M.Schlichting,C.Bokemeyer,E.VanCutsem*KlinikumOldenburg,Oldenburg,Germany,KRAS/BRAF突变状态的临床疗效,CI,confidenceinterval;OR,bestoverallresponse;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival;mt,mutant;wt,wild-type,aOS和PFS的风险比1表明与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗有进一步获益；b在分层Cox比例风险模型中治疗效果的似然比检验；c在分层Cox比例风险模型中治疗交互作用的汇聚（分层）似然比检验。,讨论内容,MMR检测BRAF检测病理检查的更新XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它,病理报告要求增加内容：CRM、脉管/神经浸润、结外种植、新辅助治疗疗效反应,结肠癌的CRM：外科切除的最大层面,2011病理更新：环周切缘CRM,52例患者,19831985年经腹切除全标本包埋病理评估环周切缘前瞻性随访结果:27%的患者环周切缘阳性14例切缘阳性患者中有12例出现局部盆腔复发(85%)38例切缘阴性患者中有1例出现局部复发(3%),环周切缘的重要性,QuirkePetal.Lancet2:996,1986,前列腺,囊泡,神经血管丛,Denonvilliers筋膜,神圣界面,2011病理更新：PNI和ENTD,直肠癌不良预后因素,肿瘤深度:T15.0ng/ml年龄大于70岁经肛门切除AP切除LierschJCO24:4062,2006NissanJCO24:4072,2006RodelJCO34:8688,2005NashDisColon60(23):6750-6756.,CRC患者KRAS13密码子突变：p.G13D,p.G13D：GGCGAC（甘氨酸天门冬氨酸移位突变）荟萃分析资料：7个临床实验的化疗耐药的CRC患者774例CO.17,BOND,MABEL,EMR202600,EVEREST,BABEL,SALVAGECetuximabKRAS总突变率40%，其中14.5%为p.G13D