第十九章 肝功能障碍--8年制病理生理学（第二版）

第十九章 肝功能障碍,第十九章 肝脏功能障碍(hepatic dysfunction ),目 录,概述黄疸肝纤维化肝性脑病肝肾综合征,第一节 概述,概念,各种导致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征。,肝功能障碍的晚期肝功能衰竭,类型 急性肝功能障碍 慢性肝功能障碍病程 起病急骤、进展快 病程较长，进展缓慢常见病因 病毒、药物及中毒等 各种类型肝硬化的失代 所致的急性重症肝炎 偿期和部分肝癌的晚期 死亡率 病死率高 合理及时治疗可获得缓解,肝功能障碍的分类,二、肝功能障碍的常见病因,感染细菌、病毒、寄生虫等 药物本身或其代谢产物对肝脏的毒性作用 酒精及其衍生物均能导致肝脏损伤遗传代谢障碍导致的肝功能障碍许多化学毒物可引起肝脏损伤,三、肝功能障碍的主要表现,物质代谢障碍 激素灭活功能障碍 胆汁代谢障碍 凝血功能异常 生物转化功能障碍 免疫功能低下 水、电解质及酸碱平衡紊乱 器官功能障碍,第二节 黄疸,一、黄疸的概念及分类二、胆红素的正常代谢三、黄疸的常见原因及发生机制四、黄疸对机体的影响,一、黄疸的概念及分类,概念：黄疸（jaundice）是由于胆色素代谢障碍，血浆中胆红素含量增高，使皮肤、巩膜、粘膜以及其他组织和体液被染成黄色的一种病理变化和临床表现。,血清总胆红素含量,正常血清总胆红素含量在1mg/dl以下，当超过 2mg/d1时，临床上出现黄疸。若血胆红血清胆红素浓度为12mg/d1时，而肉眼看不出黄疸者称隐性黄疸。,分类,根据胆红素的来源分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸等；根据胆红素性质分为非酯型增高为主的黄疸和酯型增高为主的黄疸；根据发病环节分为肝前性黄疸、肝性黄疸和肝后性黄疸。,二、胆红素的正常代谢,体内含卟啉的化合物在吞噬细胞中被分解并生成胆红素，生成的胆红素透过细胞膜进入血液与血浆白蛋白结合；血液中的非酯型胆红素在肝脏被转化为酯型胆红素后进入毛细胆管随胆汁排入肠道；经胆汁入肠道的酯型胆红素在肠内细菌的作用下，脱去葡萄糖醛酸基并被还原成为无色的胆素原。,肝细胞内胆红素代谢示意图,三、黄疸的常见原因及发生机制,由于胆红素生成过多并超过肝细胞的处理能力时，发生肝前性黄疸；由于肝细胞对胆红素的摄取、运载、结合及排泄障碍，发生肝性黄疸；由于肝外胆道系统完全或不完全阻塞使胆道内压增高，胆汁淤积，致使酯型胆红素反流入血引起肝后性黄疸。,三种黄疸血、尿、便中胆红素的变化特点,四、黄疸对机体的影响,（一）非酯型胆红素进入新生儿脑内引起胆红素性脑病（二）黄疸使消化系统的结构和功能均受到到影响 （三）肝后性黄疸病人常发生心率缓慢和低血压（四）肝后性黄疸病人常发生皮肤瘙痒,第三节 肝纤维化,一、概念二、肝纤维化的发生机制三、肝纤维化的防治原则,各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化, 进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。,肝纤维化(hepatic fibrosis)的概念,肝纤维化与肝硬化的区别,肝纤维化时，纤维结缔组织主要在汇管区和肝小叶内广泛增生和大量沉积，但尚未形成小叶内间隔。若肝纤维化持续发展，使肝小叶结构改建、假小叶及结节形成，则称为肝硬化。肝纤维化是肝硬化的早期阶段。,二、肝纤维化的发生机制,肝纤维化的发生机制是十分复杂的病理过程，主要与肝细胞外基质的过度增多和异常沉积及对其降解减少有关。肝实质细胞和间质细胞可能均参与肝纤维化的形成，其中肝星状细胞在肝纤维化的发生发展过程中起着十分重要的作用。,细胞名称存在部位作用肝星状细胞 Disse间隙激活后转化为肌成纤维细胞，分泌、 、型胶原、纤维连接素及层粘蛋白窦内皮细胞 肝窦壁内 释放大量炎性细胞因子，刺激肝细胞再 生、激活肝星状细胞合成ECMKupffer细胞 肝窦周围 分泌许多细胞因子，促进肝星状细胞增 殖合成大量ECMpit细胞 肝窦周围 可能参与肝纤维化的形成，其机制不详肝细胞肝板上 可能合成、型胶原,参与肝纤维化形成的主要细胞及作用,正常情况下，肝内细胞外基质的合成与降解处于动态平衡，肝纤维化时，平衡失调，细胞外基质的合成增多，或降解减少都是造成细胞外基质沉积的重要原因。,细胞外基质的合成与降解平衡失调,细胞外基质主要由胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖三种成分构成的，均为不溶性蛋白，分布在肝脏间质、肝细胞及血管的基底膜上。肝损害时，细胞外基质合成增多，各组分比例与分布也发生变化。,细胞外基质合成增多,1.胶原(collagen),正常人肝脏中胶原以、型胶原含量最多，占肝脏胶原总量的70以上，两者比例为1：1。肝纤维化的基本病理改变是细胞外基质，尤其是胶原在肝脏内的过度增生和沉积。肝内胶原增加可达57倍，以、型胶原增加为主，而型胶原在肝纤维化及肝硬化发生发展中最为显著，、型的比值可大于2。,2.非胶原糖蛋白（non-collagen glycoprotein）,包括纤维连结蛋白、层粘蛋白、副纤维连结蛋白、粗调节素、细胞粘合素、副层粘蛋白等,其中研究较多的是纤维连结蛋白(fibronectin,Fn)和层粘蛋白(laminin,LN)。,纤维连结蛋白作用,可作用于肝细胞，使之分泌胶原；使成纤维细胞、窦内皮细胞在高浓度的纤维连结蛋白部位增生，并分泌细胞外基质；具有较强的粘附作用，使肝星状细胞分泌的胶原与窦内皮细胞粘附。层粘蛋白主要存在于大血管、小胆管的基底膜及Disse间隙内，为基底膜的特有成分, 具有连接细胞外基质中的大分子的作用，从而参与基底膜的形成及肝窦的毛细血管化。,3.蛋白多糖(proteoglycan,PG),主要由肝星状细胞产生，是一类含有蛋白骨架和在骨架侧链上连接有大量糖胺多糖的大分子物质，主要包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素和硫酸肝素等。它们之间以及和胶原蛋白互相连接，构成三维结构，分布在细胞外基质和基底膜上。,透明质酸,蛋白多糖的含量随肝纤维化的加重而增加，早期是透明质酸和硫酸软骨素增多，晚期以硫酸角质素增多为主。肝纤维化活动期，血清中透明质酸的含量明显增高，在肝病的诊断中具有一定的意义。,细胞外基质的降解减少,细胞外基质主要由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)降解。 MMPs按其作用底物不同可被分为如下三类：胶原酶、明胶酶和基质分解素。,1.胶原酶(collagenases),包括间质胶原酶（MMP1）和胶原酶3（MMP13），主要降解、型胶原。肝纤维化的早期胶原酶的活性是增高的，以降解增生的胶原；晚期尤其在肝硬化时，胶原酶的活性明显降低。,2.明胶酶(gelatin),包括明胶酶A（MMP2）和明胶酶B（MMP9），主要降解基底膜胶原（）和变性胶原（明胶）。研究发现，在慢性肝损伤中，许多细胞因子和乙醛等因素可促进明胶酶的表达，使其活性增加，危害在于降解正常肝窦内皮下基质。,3.基质分解素(MMP3),对蛋白多糖、层粘蛋白、纤维连结蛋白、型胶原、明胶等有分解作用。MMP3在肝脏疾病中的动态变化尚不清楚。,细胞因子的作用,细胞因子通过旁分泌形式介导细胞细胞相互作用或通过自分泌形式作用于自身,多种细胞因子同时是组织生长的重要调控活性分子。业已证实，转化生长因子 (TGF-)和血小板源生长因子(PDGF)是参与肝纤维化最重要的细胞因子。,肝星状细胞,肝星状细胞在肝纤维化的发生发展中起重要作用。肝星状细胞又称贮脂细胞，约占肝细胞总数的5，存在于Disse间隙。,肝星状细胞激活,正常情况下肝星形细胞处于静止状态，当致肝病因子造成肝细胞损伤时，激活Kupffer细胞、窦内皮细胞、血小板以及损伤的肝细胞等分泌多种细胞因子和某些化学介质共同作用于肝星形细胞，使肝星形细胞激活并转化为肌成纤维细胞。,活化的HSC的主要特征,包括HSC增殖和HSC内-平滑肌肌动蛋白(-smooth muscle actin, -SMA)的表达。激活的肝星形细胞（肌成纤维细胞）通过自分泌和旁分泌，促进肝星形细胞增殖分化，合成大量的细胞外基质（型和型胶原等）并在肝内沉积，导致肝纤维化。,肝星状细胞的激活与肝纤维化,三、防治的病理生理基础,消除肝纤维化的致病因素，多数肝纤维化会发生逆转中医中药及中西医结合等抗纤维化治疗均取得了许多重要的进展,表现：,精神,行为、性格、意识、判断的异常，嗜睡、昏迷(肝昏迷 hepatic coma ),神经,运动不协调，扑翼样震颤，肌肉张力增强，腱反射亢进，去大脑强直,概念：,一、概念、分类与分期,第四节 肝性脑病 ( hepatic encephalopathy ),是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝 功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。,分 类,肝性脑病分为以下三大类A型：急性肝功衰竭相关的脑病。 B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾 病的脑病。 C型：肝硬变伴有门脉高压或门体分流相关 的脑病。,分 期,一期 欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。 有轻度的扑翼样震颤。二期 行为异常、嗜睡、定向理解力减退 及精神错乱。经常出现扑翼样震颤。三期 有明显的精神错乱、昏睡等症状。四期 神志丧失，不能唤醒，没有扑翼样 震颤。,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,中枢,？,氨中毒学说GABA学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说,二、肝性脑病的发病机制,星形胶质细胞增多脑水肿,发病机制,（一）氨中毒学说 (ammonia intoxication hypothesis),依据：1. 肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高， 出现症状。2. 80%肝性脑病患者发病时血氨增高，与 病情一致，并试验性降氨治疗，有效。3. 动物实验证实：输复方氯化铵可复制出动 物模型，当血氨5mg%时可致家兔死亡。,血氨与肝脏的关系：,NH3,NH3,NH3,鸟氨酸循环,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,生成与清除保持动态平衡(59mol/L),当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍氨中毒学说,尿素,75,25,肝肠循环,1. 血氨增高的原因,尿素合成减少，氨清除不足 氨的产生成增多,AMP+PPi,CPS,OCT,OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶,肝脏鸟氨酸循环,肝内鸟氨酸循环障碍,2mol NH3,ATP,底物,酶,尿素,侧支循环的建立,NH3,NH3,尿素,尿素,NH3,NH3,NH3,（1）尿素合成减少，氨清除不足,血中蛋白质进入肠道,胃肠道淤血，食物消化障碍,尿素排出减少，返回肠道尿素,腺苷酸分解增强，氨释放增加,肾生成NH4 ， 而弥散入血NH3,肝-肾综合征,肌肉活动增强,碱中毒,（2）氨的产生增多,消化道出血,门静脉高压,-肠道pH5.0,影响肠道氨的吸收的主要因素,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,NAD+,NADH,胆碱,乙酰胆碱,草酰乙酸,柠檬酸,-酮戊二酸,琥珀酸,NADH,NAD+,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,- 氨基丁酸,NAD+,NADH,ATP,NH3,NH3,NH3,NH3,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶,NH3,转氨酶,（星形胶质细胞）,2.氨对脑的毒性作用,3.干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍（ ATP减少）,2.氨使脑内神经递质发生改变,兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸抑制性递质增加：- 氨基丁酸、谷氨酰胺,4.氨对神经细胞膜的作用:细胞外K浓度增高,Na-K -ATP酶活性改变NH4+与K竞争,1.星形胶质细胞水肿 增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与 谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷 氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。,氨对脑的毒性作用,本学说不足之处,1、约20肝昏迷患者血氨是正常的。2、经降氨处理后血氨正常时，病情并无 好转。3、暴发性肝炎病人血氨水平与临床表现 无相关性，降氨疗法无效。,（二）假性神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis),由于肝功能障碍，使体内假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动传递障碍，而引起神经系统功能障碍，最后出现昏迷。,蛋白质,细菌,苯丙氨酸酪氨酸,苯乙胺酪胺,转化,苯乙胺酪胺,-羟化酶,苯乙醇胺 羟苯乙醇胺,脑内,肠内,假性神经递质的形成,假性神经递质的来源与引起肝性脑病的机制,假性神经递质(false neurotransmitter),苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能很差，故称为。,去甲肾上腺素多巴胺,苯乙醇胺 羟苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,C,C,NH2,OH,H,H,H,NH2,OH,H,H,H,NH2,H,H,H,H,NH2,OH,H,H,H,C,C,C,C,C,C,HO,HO,HO,HO,HO,去甲肾上腺素,多巴胺,正常与假性神经递质,觉醒状态：昏迷,协调运动：扑翼样震颤,对脑功能的影响,干扰网状结构及中脑的功能意识、运动障碍,支链氨基酸(BCAA)：芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1(branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA),肝性脑病,（三）血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis),支链氨基酸（BCAA）：芳香族氨基酸(AAA)33.5：1,血浆氨基酸失衡的原因,肝功能下降：,胰岛素升高：骨骼肌和脂肪组织对支链 氨基酸的摄取、利用。胰高血糖素升高：分解代谢增强。,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧,-羟化,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧,-羟化,AAA,BCAA,血脑屏障,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯丙aa,酪aa,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,-羟化酶,羟化酶,假性神经递质,-氨基丁酸增高的原因 血中-氨基丁酸主要来源于肠道由谷氨酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，被肠壁吸收经门静脉入肝并清除。肝功能不全时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度升高。 -aminobutyric acid,GABA,（四）GABA学说,-氨基丁酸受体,突触后神经膜表面上的GABA受体是由超分子复合物组成，包括GABA、苯二氮卓、巴比妥类受体和氯离子转运通道。三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点，已证实GABA可引起BZ和巴比妥类药物的催眠作用，而安定和巴比妥类药物则能增强GABA的效应，由此可以解释临床上应用安定和巴比妥类药能诱发肝性脑病的原因。,（三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点）,突触后膜GABA氯离子复合体,-氨基丁酸的毒性作用,-氨基丁酸通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，与突触后神经元的特异性GABA受体结合，引起氯离子通道开放，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能障碍。,1.消化道出血2.碱中毒3.感染4.肾功能障碍5.高蛋白饮食6.镇静剂 BZ类与脑内BZ受体结合，促进了GABA与GABA受体的结合，使CL-通道开放频率增加，CL-内流增多，细胞膜超级化，使GABA能神经的抑制功能增强。,三、肝性脑病的影响因素,四、肝性脑病防治的病理生理基础,（一）防止诱因：减少氮负荷；预防碱中 毒；慎用止痛、镇静、麻醉等药物。（二）降低血氨：口服乳果糖；纠正碱中 毒；口服新霉素；应用谷氨酸和精氨 酸降血氨。（三）其他治疗措施：口服或静脉以支链氨 基酸为主的氨基酸混合液。（四）肝移植。,第五节 肝肾综合征 （hepatorenal syndrome）,概念： 是指肝硬变失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭，故又称肝性功能性肾衰竭。急性重症肝炎有时也可引起急性肾小管坏死，也属于肝肾综合征。,肝肾综合征的特点,严重急、慢性肝功不全患者，在缺乏其他已知肾功衰竭病因的临床、实验室及形态学证据的情况下，可发生一种原因不明的肾功衰竭。表现为少尿、无尿、氮质血症等。 肝肾综合征是肝功能不全独特的综合征，亦是一种极为严重的并发症，其发生率较高。,一、病因和分类,病因：各种类型肝硬变、重症病毒性肝炎、 暴发性肝衰竭、肝癌、妊娠性急性 脂肪肝等。分类：肝性功能性肾功能衰竭和肝性器质 性肾功能衰竭。,二、肝肾综合征的发病机制,有效循环血容量减少，导致肾小球有效滤过压减小而发生少尿。血管活性物质的变化使肾血管收缩、肾血流发生重新分布进而导致钠、水潴留。,影响肾血管收缩的因素,1.肾交感神经紧张性增高2