06 主要组织相容性复合物

第六章主要组织相容性复合物,Majorhistocompatibilitycomplex，MHC,邓辉胜,2008年,器官移植,GeorgeD.Snell1940s发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。自体移植(自系移植)：自身或同一自交系中不同个体间进行的移植，不出现排斥反应。同种异型：不同自交系个体之间进行移植，出现排斥反应。,2004年3月19日，在美国，7个月女婴一次接受8个器官移植,？,1、这种排斥反应的本质是什么？2、导致排斥反应发生的物质是什么？3、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？,问题,器官移植,排斥反应,免疫反应,抗原,相同相近不同不排斥弱排斥强排斥,组织相容性抗原(histocompatibility,Ag),主要组织相容性抗原(分子),主要组织相容性复合物(MHC)(majorhistocompatibilitygenecomplex),基本概念,组织相容性抗原(histicompatibilityantigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原，称为。主要组织相容性复合物(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):编码主要组织相容性抗原的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。,小鼠的MHCH-2复合物人的MHCHLA复合物大鼠的MHCH-1复合物黑猩猩的MHCchLA复合物鸡的MHCB复合物,各种动物MHC的名称,第一节主要组织相容性抗原的结构与功能,基本特点：,MHC分子广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；MHC分子不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用；MHC分子位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。,根据分子结构与功能主要分为三类：MHC-I类分子MHC-II类分子MHC-III类分子*,MHC分子的分类,（一）分布1.存在于有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。淋巴细胞肾、肝脏、心脏神经组织、成熟的滋养细胞2.存在形式(1)膜结合：有核细胞表面(2)可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,一、MHC-类分子,链(重链)44kD367个aa2m12kD99个aa,(二)结构,二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白),1.链(重链)340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。胞外区(3*90aa)跨膜区(25aa)胞浆区(30aa)2.2-微球蛋白(2m)分子量12kDa，由15号染色体基因编码。,肽结合区抗原结合部位免疫球蛋白样区CD8分子结合部位,1、肽结合区(1、2，各90个aa)沟槽大小：2.5*1.0*1.1nmMHC呈递的抗原不是完整的，是肽片段,、免疫球蛋白样区(类I样区)(1)390个aa与CD8结合，起粘附作用(2)2m99个aa12kD(在人类定位于15号染色体),4、胞浆区(胞内区)30个氨基酸,含较多苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸，发生磷酸化,、跨膜区25个氨基酸形成-螺旋,使类分子固定在细胞膜上,1.参与内源性抗原的递呈(诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解)；2.作为CD8+T细胞的识别分子(CD8的配体)；3.参与胸腺内CD8+T细胞的分化、发育；4.抑制NK细胞的杀伤活性；5.诱导同种移植排斥反应。,（三）生物学功能,(一)分布1.抗原呈递细胞(APC)：B细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞；2.其他：激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。,二、MHC-类分子,链：3234kD链：2932kD,(二)结构,结构:两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)：链：1和2功能区(2*90aa)链：1和2功能区(2*90aa)1和1：抗原肽结合部位，决定类分子多态性；2：CD4分子结合部位。,1、肽结合区(1,1)两条螺旋末端开放可结合14-18个aa,最长可达30个aa,2.免疫球蛋白样区(类I样区)(2,2)能与CD4结合,3.跨膜区25个疏水性aa,4.胞浆区1015个aa,1.参与外源性抗原的递呈；2.作为CD4+T细胞的识别分子(CD4的配体)；3.参与胸腺内CD4+T细胞的分化、发育；4.参与免疫应答调节Ir基因产物调节；5.诱导同种移植排斥反应(宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应)。,(三)生物学功能,MHC分子肽结合区结构比较,类分子类分子,MHC分子的基本功能是将抗原呈递给T淋巴细胞,三、肽与MHC分子结合的结构基础,HLA抗原分子结构肽结合表达特点组织分布功能结构域类链45KD1+2共显性所有有核识别和提呈内源性抗原肽2m12KD细胞表面与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用类链35KD1+1共显性APC,活化识别和提呈外源性抗原肽链28KD的T细胞与辅助受体CD4结合,对Th的识别起限制作用,HLA-类和类抗原的结构、组织分布和功能特点,作用特点,肽与MHC分子以非共价键结合,解离常数：Kd=10-6mol/L(抗原和抗体作用的解离常数:Kd=10-710-11mol/L)每个MHC分子同一时间只能与一个肽结合,多种肽可与相同的MHC分子结合.不同肽与同一种MHC分子结合可以形成不同表位T细胞特异性识别MHC分子上特异性抗原表位.,第二节MHC的基因结构及遗传,MHC可分为三类：MHC-I类MHC-II类MHC-III类特点：复等位基因共显性表达。,一、MHC的遗传和多态性,1.单元型(单倍型)遗传：同一条染色体上紧密连锁的一系列等位基因的特殊组合。基因型与表型相同，如A1A2B8B12。2.连锁不平衡：MHC的个基因中，某些紧密连锁，另一些不完全连锁在一起。,如汉族人:HLA-A2:0.30,HLA-B46:0.05预期：基因型A2B46的频率为0.015,而实测为0.04连锁不平衡参数=0.04-0.015=0.025.,如北欧白人：HLA-A1:0.17,HLA-B8:0.11预期：A1B8基因型的频率为0.019，而实测为0.088连锁不平衡参数0.0880.0190.069,3.基因的多态性,编码三类MHC分子每一类基因都有许多基因座位每个基因座位有许多等位基因HLA为共显性基因基因突变环境中抗原的多样性,机制：内源性抗原突变或外源性抗原的多样性促进了MHC分子多态性的形成,二、小鼠的MHC(H-2)基因结构,1935年GorerRBC,1936年Snell小鼠的MHC(H-2)定位于17号染色体短臂,小鼠的MHC(H-2)结构示意图,KIAIESDL,基因的特点,类基因各含20个以上的复等位基因类基因与免疫应答和免疫调节有关。类基因包括6个基因座位：C4C2BfsIPTNFHSP,三、人类的MHC(HLA)基因结构,人类MHCHLA,6号染色体短臂,着丝点,DPDQDRCWBCA,、类基因31个座位三个经典座位ABC,、类基因30个座位经典基因:DP(151)、DQ(41)、DR(70)LMP:蛋白酶体基因TAP:抗原肽运载体基因DM分子,LMP基因(Largemultifuncialprotease):蛋白酶体基因，普遍存在于真核生物。由LMP2基因和LMP7基因编码(219aa+208aa)。非溶酶体降解蛋白作用。TAP基因(Transporterassociatedwithantigenprocessing):抗原肽运载提基因，ABC超基因家族成员，由TAP1基因和TAP2基因编码(870aa+70