19--镇痛药06

,analgesics,第十九章镇痛药,第一节概述疼痛：疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛是必要的。疼痛的分类：躯体痛内脏痛神经性痛疼痛的意义伤害性刺激多种疾病的症状,镇痛药消除或减轻疼痛的药物，镇痛时病人意识清醒，其他感觉不受影响。,疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据镇痛药的分类阿片受体激动药吗啡、可待因、罂粟碱、哌替啶、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等阿片受体部分激动药喷他佐辛、布托啡诺等其他镇痛药曲马朵、布桂嗪、罗通定镇痛药按其作用特点和机制中枢性镇痛药吗啡哌替啶(度冷丁)解热、镇痛、抗炎药阿司匹林,特点:镇痛时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用强，反复应用易于成瘾。,广义的镇痛药：麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药,本章介绍镇痛药：阿片类镇痛药麻醉性镇痛药成瘾性镇痛药,第二节阿片受体和内源性阿片肽,阿片受体：,药物作用特点与不同脑区阿片受体亲和力呈高度相关性：,第三节吗啡及其相关阿片受体激动药,阿片及其阿片生物碱,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱,如吗啡、可待因和罂粟碱。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。1803年从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡的纯品。,“吗啡”名字的由来1803年德国化学家首次从阿片中分离出来。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morphus）命名为“吗啡”1874年合成二乙酰吗啡即海洛因现成为当今世界最主要的非法滥用（drugabuse）,吗啡(morphine),【来源及化学】吗啡的分子结构由四部分组成：保留四个双键的氢化菲核(环A、B、C)；与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环（环D）；连接环A与环C的氧桥；环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。,吗啡,A,B,C,D,【构效关系】,4个环、氧桥、17位N-CH3是镇痛作用基本结构酚-OH氢原子被-CH3取代，则镇痛作用、成瘾性。如：可待因酚-OH及醇-OH氢原子都被取代，则中枢作用增强。镇痛作用、成瘾性。如：海洛因（乙酰基：-COCH3）,可待因,A,C,17,吗啡,【体内过程】吸收：首过效应强，皮下注射吸收快。T1/223h分布：广，少量透过血脑屏障代谢：肝，10%成为去甲吗啡排泄：肾注意：可透过胎盘屏障,【药理作用】1、中枢神经系统镇痛作用强大，对各种疼痛有效，特别对慢性钝痛效好，与全身麻醉药镇痛不同，即在镇痛的同时，意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响。,镇静（欣快感）在镇痛的同时，兼有镇静和欣快作用，主要是病人情绪上的改变，由此消除病人对疼痛的焦虑和恐惧，这种情绪改变，也参与镇痛，并在外界环境安静情况下诱导入睡。这种欣快感也是导致成瘾的重要原因。,抑制呼吸治疗量即可抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，降低呼吸中枢对血液CO2敏感性。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。镇咳抑制咳嗽中枢，镇咳强大（由于成瘾，少用）,缩瞳兴奋动眼神经缩瞳核中毒时瞳孔针尖样大小(中毒指标)其他中枢作用改变体温调定点催吐兴奋CTZ降低血中ACTH、LH、FSH浓度,对平滑肌的作用兴奋胃肠道平滑肌提高小肠及大肠平滑肌张力甚至引起痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌。并且使便意迟钝，引起便秘使胆道括约肌痉挛胆道内压力增高其他平滑肌使输尿管平滑肌张力使膀胱括约肌张力大剂量可致支气管平滑肌收缩故哮喘患者禁用。对抗催产素对妊娠晚期子宫平滑肌的收缩作用引起滞产。,引起排尿困难,心血管系统作用可使外周血管扩张引起体位性低血压。机理：抑制血管运动中枢、促使组胺释放、直接扩张血管。可使脑血管扩张引起颅内压升高。机理：抑制呼吸，导致CO2潴留，而使脑血管扩张。,免疫系统吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有抑制作用。这一作用在停药戒断症状期最为明显，长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。其机理与激动受体有关，抑制T细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放。抑制HIV蛋白诱导的免疫反应,【作用机理】吗啡激动中枢阿片受体有关。,70年代证实中枢存在阿片受体。,阿片受体在体内的分布,阿片受体分布广泛。在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层（脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、中脑导水管周围的灰质，以及蓝斑核、边缘系统等）均有阿片受体存在。这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关，并与咳嗽反射、胃液分泌等有关。,阿片受体的天然配体内源性阿片样物质,脑啡肽内啡肽,与镇痛作用有关,除与镇痛作用有关外，还与精神活动有关。,迄今已发现近20种与阿片生物碱相似的肽类，统称为阿片肽（可能作为神经递质或神经调质，与阿片受体结合，对痛觉起调控作用，形成内源性镇痛系统）。,内源性抗痛系统：阿片肽神经元阿片肽（脑啡肽、内啡肽）阿片受体“抗痛系统”又称为“抗伤害系统”镇痛部位：脊髓胶质区，丘脑内侧第三脑室、第四脑室导水管周围灰质阿片受体与镇痛有关。我国学者邹刚教授60年代首次证实第三脑室镇痛部位。,镇痛作用机理：吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。,含脑啡肽的神经元与疼痛疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质,表1阿片受体激动与效应关系,注：+有作用，无作用；可疑；*主要部位,【临床应用】1镇痛严重的创伤、手术、烧伤等及晚期癌痛、内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药合用，心梗引起的疼痛，血压不低可使用2心源性哮喘由于左心衰突发性急性肺水肿而引起呼吸困难，综合治疗包括：强心苷、氨茶碱、利尿及吸氧外，静注吗啡可产生良好效果。机理：扩张外周血管，减轻心脏负荷，促肺水肿液吸收。镇静（欣快），消除紧张、焦虑、恐惧情绪降低呼吸中枢对CO2敏感性。,急性左心衰竭,心输出量减少,心室腔内残余血量增多,肺淤血、肺水肿,换气障碍,血中CO2分压升高,呼吸中枢过度兴奋,喘息状态,心源性哮喘,心源性哮喘,对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。,3.止泻：急慢性消耗性腹泻细菌感染者同时应用抗生素,不良反应1.治疗量呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制2.耐受性和依赖性3.急性中毒主要表现为昏迷、深度呼吸抑制，瞳孔极度缩小。过量：呼吸极度抑制，瞳孔极度缩小、昏迷、死亡抢救：人工呼吸、给氧；拮抗药纳洛酮禁忌症：支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤等,吗啡成瘾和停药后引起戒断症状的机理蓝斑核由去甲肾上腺素能神经组成，阿片受体分布密集。脑啡肽及吗啡可抑制蓝斑核的放电活动。长期应用吗啡,机体对吗啡耐受后，上述作用亦耐受。一旦停用吗啡，蓝斑核的放电活动加剧，即产生戒断症状。可乐定（2受体激动剂）可抑制蓝斑核的放电活动，故可用于缓解戒断症状。纳洛酮（阿片受体的拮抗剂）可诱发戒断症状。,抢救措施：1、维持呼吸机能：人工呼吸，吸氧。2、应用呼吸兴奋剂尼可刹米。3、静脉注射纳络酮。,【禁忌证】1、分娩止痛、乳母止痛；2、高颅压者；3、支气管哮喘、肺源性心脏病以及其他严重肺部疾患和痰液粘稠者；4、休克、昏迷者。,可待因（codeine）甲基吗啡作用：镇痛作用=1/12吗啡，镇咳作用=1/4，镇静作用弱，抑制呼吸作用轻用途：中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛注意：可致依赖性,哌替啶（pethidne；度冷丁dolantin）人工合成镇痛药，作用与不良反应与吗啡相似，镇痛强度为吗啡的1/10，不良反应较吗啡轻。,【临床应用】（1）镇痛（2）心源性哮喘（3）麻醉前给药和人工冬眠不用于止咳、止泻,替代吗啡,美沙酮（methadone）口服与注射同样有效；作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于镇痛；其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒,芬太尼（fentanyl）镇痛作用=100吗啡芬太尼+氟哌啶神经安定镇痛术,二氢埃托啡（dihydroetorphine）为我国近年人工合成强效镇痛药。强度为吗啡5001000倍，用量少，舌下给药，口服无效，2040g/次，也可成瘾。,第三节阿片受体部分激动药喷他佐辛（pentazocine）镇痛新,阿片受体的部分激动药，激动、受体，拮抗受体，故不易产生药物依赖性；药理作用与吗啡相似而较弱；对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高。,延胡素乙素及罗通定（rotundine）从中药延胡索提取有效成分，镇痛作用比解热镇痛药强，但比度冷丁弱。具有催眠作用，不会成瘾。可用于癌痛、头痛、牙痛及肝胆系统所致钝痛。,第四节其他镇痛药,曲马朵（tramadol）布桂嗪（bcinnazine）,纳洛酮（naloxone）本身无明显药理效应及毒性拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用，与受体亲合力吗啡和脑啡肽用于：解救吗啡中毒（0.40.8mg）药理工具药纳曲酮naltrexone,第五节阿片受体拮抗药,癌痛镇痛三阶梯疗法世界卫生组织提出将来达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。轻度疼痛解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）中度疼痛弱阿片类（可待因、曲马朵等）重度疼痛强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等）,在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗