七年制医学课件药理抗恶性肿瘤药七年制.ppt

第十五章抗恶性肿瘤药,概述：化疗药在肿瘤治疗中的地位：1、肿瘤是全身性疾病2、肿瘤早期即发生转移3、血液系统肿瘤4、激素依赖性肿瘤化疗中存在的问题：1、药物的毒性,2、肿瘤的耐药性3、实体瘤不敏感第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗肿瘤药的分类：（一）根据药物化学结构和来源分类（略）（二）根据抗肿瘤的生化机制分类（1）干扰核酸生物合成的药物CCSA（2）破坏DNA结构和功能的药物CCNSA（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物CCSA（4）干扰蛋白质合成与功能的药物CCSA,（5）影响激素平衡的药物二、细胞增殖动力学（一）、增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖对药物敏感GF：分期：M期（分裂期）G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）,（二）、非增殖细胞群：静止期无增殖力或已分化细胞死亡细胞根据药物对细胞周期的作用特点进行分类：1、细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物。2、细胞周期特异性药物（CCSA）：抗代谢药、长春碱类药物。,G140%,S39%,G219%,M2%,增殖周期中的细胞,无增殖力细胞,G0,静止期细胞,死亡,CCSA,CCNSA,氮芥、丝裂霉素,多数烷化剂、抗癌抗生素,D,C%,C%,C%,D,D,癌细胞骨髓干细胞,干扰DNA合成药，阻止有丝分裂药,dose,dose,dose,三、耐药机制第二节常用的抗肿瘤药一、影响核酸生物合成的药物：CCSA：S期,脱氧尿苷酸dUMP,脱氧胸苷酸dTMP,胞苷酸CMP,脱氧胞甘酸dCMP,肌甘酸IMP,腺苷酸IMP,鸟苷酸GMP,脱氧腺苷酸AMP,脱氧鸟苷酸dGMP,多聚酶,DNA,阿糖胞苷,脱氧胸苷酸合成酶,氟尿嘧啶5-FU,核苷酸还原酶,羟基脲,6-巯基嘌呤6-MP,二氢叶酸,四氢叶酸,还原酶,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤MTX抗肿瘤作用：抑制二氢叶酸还原酶，干扰DNA的合成。儿童急性白血病绒毛膜上皮癌中枢神经系统白血病细胞免疫抑制：牛皮癣、类风湿关节炎。,不良反应：胃肠道反应：口腔炎、胃炎、腹泻、便血骨髓抑制：白细胞、血小板、全血下降氟尿嘧啶5-FUCCSA：S期抗肿瘤作用：抑制脱氧胸苷合成酶，影响DNA的合成。还可干扰蛋白质合成。消化系统癌、乳腺癌疗效好.卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌。,不良反应：骨髓毒性：白细胞减少、血小板减少、贫血消化道毒性：食欲不振、恶心、口腔炎、腹泻、吞咽困难、直肠炎巯嘌呤6-MPCCSA：S期抗肿瘤作用：干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。急性淋巴细胞白血病绒毛膜上皮癌,不良反应：骨髓抑制消化道黏膜损害,阿糖胞苷Ara-CCCSA：S期抗肿瘤作用：1、Ara-C脱氧胸苷激酶Ara-CDPAra-CTP抑制DNA多聚酶活性影响DNA合成2、掺入DNA中，干扰复制成人急性粒细胞性白血病或单核细胞性,白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、脱发。二、影响DNA结构和功能的药物CCNSA（一）烷化剂作用：分子中含有一个或二个烷基，与DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用DNA交连或脱嘌呤，使DNA断裂。,环磷酰胺CTX抗肿瘤作用：CTX体内肝微粒体细胞色素P450磷酰胺氮芥与DNA发生烷化广谱，恶性淋巴瘤疗效显著。其他：多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞,性白血病、乳腺癌、卵巢癌、横纹肌肉瘤、Ewing氏肉瘤、儿童神经母细胞瘤不良反应：骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发，出血性膀胱炎。白消安busulfan抗肿瘤作用：对慢性粒细胞性白血病疗效显著，慢性粒细胞急性变无效。不良反应：骨髓抑制,氮芥HN2塞替派TSPA卡莫司汀BCNU,（二）金属化合物顺铂cisplantin和卡铂carboplatin抗肿瘤作用：使DNA链上的碱基形成交叉连接破坏DNA的结构和功能。顺铂：抗瘤谱广：卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌头颈部癌、子宫内膜癌、淋巴肉瘤。卡铂：小细胞肺癌、头颈部鳞癌、化疗复发的卵巢癌,不良反应：顺铂：消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，肾毒性。卡铂：骨髓抑制,（三）抗生素类博莱霉素BLMCCNSA-G2、M抗肿瘤作用：抑制DNA合成：在A-T处与DNA结合，DNA断裂，并可产生自由基，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌,不良反应：发热、过敏性休克样反应、厌食肺毒性：间质性肺炎、肺纤维化（四）拓扑异构酶抑制剂,三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物CCNSA多柔米星ADM抗肿瘤作用：嵌入DNA碱基对之间（G-C），并紧密结合到DNA上，阻止RNA转录，抑制RNA合成。阻止DNA复制。特点：属CCNSA，对S期更敏感。广谱：急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、骨肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌、前列腺癌、子宫颈、头、,颈部癌、肝癌等不良反应心脏毒性、骨髓抑制、消化道反应柔红霉素DRN四、干扰蛋白质合成的药物CSSA长春碱类CSSA：M长春碱VLB长春新碱VCR,抗肿瘤作用：与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂止于中期。VLB的作用比VCR强还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。VLB：小儿急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR：对儿童急性淋巴白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作,诱导缓解药。不良反应：骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发。VCR对外周神经系统毒性较大。紫杉醇paclitaxel抗肿瘤作用：能促进微管蛋白聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，终止细胞有丝分裂，使细胞发育停止于G2期和丝状分裂期,对顺铂耐药的卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食癌癌、头颈部癌、膀胱癌不良反应：骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏毒性。,第三节抗肿瘤药物的应用原则和毒性反应一、联合用药：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生。（一）、序贯抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯抑制：羟基脲（抑制核苷酸还原酶）+阿糖胞苷（抑制DNA聚合酶）阻止DNA的生物合成,（二）、同时抑制：用不同药物阻断产生代谢物的不同途径：阿糖胞苷（抑制DNA聚合酶）+巯嘌呤（抑制嘌呤核苷酸合成）共同阻止DNA合成（三）、互补抑制：将抑制核酸合成的药物与直接损伤生物大分子的药物配合，阻止最终代谢产物（如DNA）的,修复：多柔米星+环磷酰胺提高对淋巴肉瘤及乳癌的疗效。用药依据：（一）、肿瘤细胞周期：增长缓慢的实体瘤：G0期细胞多：先用CCNSA杀灭G0期细胞，使瘤体缩小而使G0期细胞进入增殖周期；,然后用CCSA杀灭之。生长比例高的肿瘤：如急性白血病等：先用S或M期CCSA；后用CCNSA杀灭其他各期细胞；G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。（二）、抗肿瘤作用机制：不同作用机制的抗肿,瘤药合用，一般都可增强疗效：阿糖胞苷+巯嘌呤急性髓性白血病；多柔米星+环磷酰胺乳腺癌；长春新碱+顺铂+博来霉素睾丸癌。（三）、药物的毒性：多数抗肿瘤药抑制骨髓，强的松、长,春新碱、博来霉素、门东酰胺酶较少抑制骨髓，与骨髓抑制作用强的药物合用；另外，要用互不交叉耐药的抗肿瘤药。（四）、抗癌谱：胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、喜树碱、噻替派、,丝裂霉素、羟基脲鳞癌：博来霉素、消瘤芥、甲氨蝶呤软组织肉瘤：环磷酰胺、多柔比星、顺铂、放线菌素D骨肉瘤：多柔比星、甲胺蝶呤睾丸精原细胞瘤：氮甲、苯丙氨酸氮芥黑色素瘤：甲氮咪胺、羟基脲、卡莫司汀脑瘤：亚硝脲类、丙卡巴肼、羟基脲、普卡霉素（五）、给药