晚期非小细胞肺癌治疗策略思考

晚期NSCLC治疗策略的思考,肿瘤科张树才2013-12-27,肺腺癌突变情况,NCI:10基因PIONEEREGFR血中浓度与疗效关系ICOGEN血中标志物分析,至少有一种突变的患者美国54%中国71%KRAS22%7%EGFR17%40%EML4-ALK7%7%双基因突变3%BRAF2%2%其他3%15%,KrisASCO2011PlanchardELCC2012WuJSMO2011MitsudomiJCCO2010,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变联盟（LungCancerMutationConsortium,LCMC）,MarkG.K,etal.2013WCLCPL.03-07,LCMC：733个样本，所有11种驱动基因的致癌驱动基因发生率,KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期（N=526）,MarkG.K,etal.2013WCLCPL.03-07,有驱动基因患者的生存期：有vs.无靶向治疗,KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.,肺癌已进入个体化治疗时代,III期ENSURE研究：比较厄洛替尼对照吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者,P1.11-021,YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.,研究设计,主要终点：研究者评估的无进展生存期(PFS)*次要终点：总生存(OS),客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR),安全性,分层因素突变类型PS评分性别国家,计划73%PFS事件后进行中期分析（截止2012/7/20）由于厄洛替尼疗效明显优于化疗，独立数据监测委员会建议终止试验所有PFS事件后进行更新分析（截止2012/11/19）,*独立审查委员会(IRC)评估用于证实研究者的评估结果,YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.,疗效:PFS（IRC评估，中期分析*）,IRC独立审查委员会,*截止2012/7/20,YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.,疗效:EGFR突变类型亚组分析,厄洛替尼组中有1例患者是20号外显子突变，故未纳入此亚组分析,两种突变类型亚组均可见显著的治疗获益，其中19外显子缺失亚组获益更明显,CI可信区间,YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.,Gefitinib(AstraZeneca),Erlotinib(Roche),目前已有三个临床应用的TKI药物,Icotinib(ZhejiangBate),CYP2C19,CYP3A4,CYP2C9,CYP2D6,CYP3A4,CYP3A4,分子结构式,主要代谢酶,埃克替尼单中心一线治疗肺腺癌疗效数据,杨新杰等：中国肺癌杂志，2013；16（7）：364-368,本研究与一线研究IPASS的ORR相似,杨新杰等：中国肺癌杂志，2013；16（7）：364-368,TKI药物一线突变研究ORR、DCR比较,杨新杰等：中国肺癌杂志，2013；16（7）：364-368,埃克替尼正在开展的研究（CONVINCE）EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持,PD,R,4X培美曲塞+顺铂,凯美纳125mgtid,培美曲塞维持,初治晚期B/NSCLC年龄18-75岁预期生存12周WHOPS0-2可评价疗效EGFR19、21外显子突变,1:1,治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测,PD,PI：石远凯教授,EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的PFS,MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013,对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月,中位PFS(月),化疗+EGFR-TKI联合治疗,吉非替尼联合同步化疗,厄洛替尼联合同步化疗,GatzemeierUetal.JCO2007;Herbstetal.JCO2005,在非选择性人群中，化疗与TKI同步联合未有额外获益,序贯治疗,Chemox4-6,MaintenanceTKI,2nd/3rdlinetherapy,Death,FASTACT-II研究设计,主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,FASTACT-II主要终点PFS(2012/6/22更新),MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,FASTACT-IIOS,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,FASTACT-IIEGFR突变亚组的PFS与OS,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,FASTACT-II：EGFR野生型亚组的PFS与OS,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,基于FASTACT-II研究结果，非选择性晚期NSCLC患者可以从一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式获益；但亚组分析显示，该获益仅来源于EGFR突变患者！,化疗-TKI序贯交替模式能否惠及更多患者及进一步延长EGFR突变患者的PFS及OS？,一线培美曲塞/吉非替尼交替治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的II期单臂研究,N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P,研究结果,N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P,该项前瞻性研究再次证实，EGFR突变患者可从一线交替治疗获益（与历史数据对照，PFS获益优于EGFR-TKI单药治疗）！,一线吉非替尼与多西他赛/顺铂交替治疗EGFR突变的晚期NSCLC的II期研究,主要终点：2年PFS率（11/33）截止2013-3-31，33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位随访时间36.3个月12例PFS2年（达到主要研究终点）,KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.,2个月,2周,2个周期,易瑞沙进展,研究结果,KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.,一项局部晚期/转移性非鳞NSCLC一线治疗中比较培美曲塞联合顺铂化疗后继以吉非替尼维持与吉非替尼治疗的随机对照III期临床研究MO06.04,YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.,临床研究设计,主要终点：PFS,YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.,研究结果：,两组患者的PFS无显著差异(P=0.217)共141例患者获取了EGFR突变信息，其中突变患者74例在突变患者中，两组PFS未见显著差异(P=0.585)在野生型患者中，培美曲塞组PFS优于吉非替尼组(P=0.001)培美曲塞组药物相关3/4级不良反应更常见；但是两组总不良事件发生率相当,YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.,研究结论：,在突变状态未知的优势患者一线治疗中培美曲塞联合顺铂后继以吉非替尼维持的PFS与吉非替尼单药无显著差异野生型患者不能从吉非替尼治疗中获益即使对于“优势人群”来讲，突变仍然是靶向药物疗效预测的重要因素，在这部分人群中，一线治疗前仍需要进行EGFR基因突变检测,YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.,关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考,FAST-ACTII研究显示，一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组；对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式；近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究。,EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？,DELTA14(10):981-8.KimES.etal.Lancet2008;372(9652):1809-18.CiuleanuT,etal.2011WCLCAbstractO10.03.,结论：NSCLC二线也应该进行EGFR突变检测，更推荐ARMs检测方法野生型NSCLC二线应给以化疗,EGFRTKI耐药后的再挑战,入组标准：2002年7月-2010年10月接受吉非替尼治疗的日本患者PS0-2分吉非替尼治疗达PR、CR或长期SD(6个月以上)未接受根治性手术或放射治疗,K.Nishinoa,etal.LungCancer2013,获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS：日本回顾性研究,EGFRTKI一线治疗EGFR突变患者的随机研究,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalLancetOncol2010;YangetalJCOePub;WuetalLancetOncol:InPress,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,新一代的EGFR-TKI,AZD9291治疗EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC的I期研究,I期，开放性，多中心研究患者：既往接受过某种EGFR-TKI治疗并进展的亚洲和西方晚期NSCLC患者目的：评估AZD9291在EGFR-TKI难治性患者中的安全性和耐受性其他指标：最大耐受剂量，一线治疗的安全性和耐受性*，PK，初步疗效,*该队列中不允许患者接受既往治疗.#配对活检队列患者T790M+，达12例,RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.,RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.,靶病变较基线最佳%变化,RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.,不良事件小结,89个患者接受了至少一种剂量的AZD9291(数据截止日期为9月27日)在20-160mg/天的剂量范围内没有出现剂量限制性毒性；没有患者减量绝大多数皮疹和腹泻都属于轻度,CO-1686治疗EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC的I期研究,T790M+的患者给予900mgBID的CO-1686缓解率为67%9个患者中有8个在接受CO-1686治疗之前为TKI快速进展的患者,SoriaJCetal.2013WCLCO03.06.,EGFR-TKI家族疗效安全性比较,ALK阳性NSCLC的现在,1.ShawAT,etal.LancetOncol2011;12:1004-1012.2.CamidgeDR,etal.LancetOncol2012;13(10):1011-1019.3.KimD,etal.2012ESMOAbstract1230PD.4.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368(25):2385-2394.,ALK阳性NSCLC的未来,ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.,克唑替尼耐药后，持续抑制ALK通路仍有效,PRO研究的亚裔患者数据,PFSbyIndependentRadiologicReview,Probabilityofsurvivalwithoutprogression(%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time(months),Crizotinib(All)Chemotherapy(All),173933811201744915410,Atrisk(All)CrizotinibChemotherapy,(AllandAsianPatients),ORRabyIndependentRadiologicReview:Crizotinibvs.Chemotherapy,Allpatients,Asianpatients,aRECISTv1.1;bITTpopulation,ORR(%),ORRdifference:45.8%(95%CI:36.6to55.0);P0.0001,65.3,19.5,ORR(%),74.7,21.8,ORRdifference:52.9%(95%CI:39.6to66.2);P0.0001,Treatment-relatedAEsin20%ofPatientsReceivingCrizotinibandGrade5AEs,aAs-treatedpopulation;bonedeathattributedtotwocauses(ARDSandsepsis);cNSCLC,arrhythmia,ARDS/sepsis,cognitivedisorder,dyspnea,pneumonia,pulmonaryembolism,respiratoryfailure,death,suddendeath;darrhythmia,ARDS/sepsis,dyspnea,pneumonia,death,Patient-reportedOutcomesTimetoDeteriorationinLungCancerSymptomsa,Probability(%),100,80,60,40,20,0,0481216202428,Time(months),