hormesis 演讲ppt.ppt

A,1,早在1960年代初,通过酶学实验发现,大量的酶抑制剂,包括广泛的环境毒素(如砷镉、钴、氰化物、铅等)可以通过建立某种机制激发酶的活性和代谢过程。韦伯的贡献十分重大,其研究成果被视为高度权威,而且在出版后30年仍被视为一种宝贵的资源。虽然,韦伯简要提及了Arndt-Schuiz定律（19世纪微生物学家Schulz观察到重金属和有机溶剂对酵母生长的促进作用后，认为这种现象可能普遍存在于各种化学物和生命体，进而提出了Arndt-Schulz定律：,A,2,：弱刺激加速生命力，中等强度刺激促进生命力，强刺激抑制生命活力，但很强刺激却能致死）。是舒尔茨1886年观察到的小剂量毒药的兴奋性（当时认为这是正常的现象），但并未对毒物兴奋效应作过多解释。“毒物兴奋效应”最早是由Southam和Fhrlich在1943年提出来的，他们观察到亚致死量的树木心材的酚类类型化合物能够促发真菌的生长。,Frenster认为健康取决于机体对许多能够改变或破坏机体内平衡的“影响因子”的容纳及处理量，Stebbing便在毒理学中将处理这些“影响因子”的“容纳量”引入剂量反应概念。,A,3,根据这个新的概念，Stebbing在对水螅群体的试验中发现，在低剂量的刺激物中水螅群体出现了过矫正的情况。但最终会建立起一个新的稳态的平衡。这一发现与Southam和Ehrlich的发现非常符合（Southam和Ehrlich在研究红雪松提取物对真菌的作用时，将观察到的双相剂量-效应关系曲线正式命名为“hormesis”，首次使用“hormesis”一词描述低浓度的有利效应，发表在Phytopathology杂志上，这是hormesis这个词第一次出现在学术刊物上),A,4,Stebbing提出的矫正过度(overcorrection)控制理论，指出由于所有的有毒试剂在高浓度时都抑制生物的生长，那么Hormesis可能是生物体对于低剂量抑制的一种反应，也就是说由抑制生长所造成的生长刺激作用，是生物体对抑制的中和或反抗(neutralisesoropposes)，或者说是生物体的一种自我矫正。任何通过这样的控制机制对抑制的矫正过度都会导致Hormesis现象，而且，该理论还指出在哺乳动物或单细胞生物体中出现的Hormesis，其机理应是亚细胞水平的。,A,5,Stebbing的矫正过度理论：1.同其他许多生理过程一样，控制机制调整生物体的生长；2控制机制机制的作用是中和外界对生理过程的干扰，特别是抵消有毒试剂的抑制作用；3生长控制机制抵消毒性的能力是有限的和可测的；4超出其抵消能力的值是一曲线和P一曲线中作用的阈值5去除毒性负载（toxicload）会导致松弛刺激作用（relaxationstimulation），从而产生hormesis6hormesis是对亚抑制浓度作用下矫正过度的结果；7矫正过度理论认为通过提高控制机制的能力可增强生物体对毒物的耐性。,A,6,hormesis(毒物兴奋效应)毒物兴奋效应是毒理学用来描述毒性因子（刺激）的双相剂量效应的一个术语。即高剂量致毒因素(包括毒物、辐射、热、机械刺激等)对生物体有害，而低剂量致毒因素对生物体有益。这种双相剂量效应在上世纪40年代被定义为毒物兴奋效应。通过低剂量毒物对机体内稳态的微干扰，启动一系列修复和维持机制，比如通过对转录因子和激酶的激活，增加细胞保护和修复性蛋白的表达（如抗氧化酶、伴侣蛋白、生长因子、免疫因子等）。,A,7,A,8,A,9,A,10,A,11,A,12,A,13,补充：目前已提出几种理论来解释Hormesis效应。第一是Stebbing提出的矫正过度控制理论4。指出Hormesis效应可能是生物体对于低剂量抑制的一种反应,是由生长抑制所导致的生长刺激作用,是生物体对抑制作用的中和或矫正。,第二是Calabrese和Baldwin提出的过度补偿效应。当生物体受到毒物刺激后,最初的抑制反应过后会出现一个补偿过程,使有益反应轻微地过度表达，从而产生一个净刺激效应。这就解释了为什么低剂量作用因子预处理后可增强有机体对后来高剂量胁迫的抗性。他们还提出了一个判断Hormesis效应的优先接受准则，包括实验方案的设计、数据的统计分析及其可重复性操作。并进一步对“U”型曲线进行分析，得出不同的Hormesis效应类型具有不同的生物学机制,而相同类型的Hormesis效应其生物学机制又未必有相同的结论。第三种理论是基因的表达与调控作用。低剂量毒物的兴奋效应与多种基因的表达和调控密切相关,如DNA修复基因、应激蛋白基因、细胞凋亡相关基因、启动子或转录因子的激活等。,A,14,研究进展剂量/效应曲线是毒理学的基本问题。通常，化学品与生物机体(离体和活体)相互作用的关系可以用二类剂量效应关系描述：线性响应和非线性响应。在非线性响应中，已经观察到的效应随剂量变化类型包括：1)效应随剂量单调非线性递增或递减；2)抛物线结构，并且存在一个无作用剂量；3)“S”型曲线，或通常观察到急性毒性的剂量/效应关系；4)“口”型曲线，存在一个最大效应，高于或低于该效应浓度时效应减弱；5)“U”型曲线，存在一个最小效应，高于或低于该效应浓度时均表现出效应增强。在当前毒理学研究中，存在2种剂量-效应关系模型，即线性非阈值模型、阈值模型。,A,15,它们是传统毒物风险评估中应用最多的两种模型，前者主要应用于非致癌物及非遗传毒性致癌物健康风险评估中，后者主要应用于遗传毒性致癌物健康风险评估与毒物生态风险评估中。Calabrese认为剂量-反应关系既非阈值模型，又非线性模型，其基本形式应该是U型。U型曲线通常被称做毒物兴奋性剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应，而在