肝的生物化学1.ppt

第19章,肝的生物化学,BiochemistryinLiver,2020年5月13日5时29分,1,第一节,FunctionofLiverinMetabolism,肝在代谢中的作用,2020年5月13日5时29分,2,教学目的与要求:,熟悉肝在糖、脂类和蛋白质代谢中的作用；了解肝在维生素、激素代谢中的作用。,饱食状态：,肝糖原合成过多糖转化为脂肪，以VLDL形式输出,肝糖原(肝重的56%)分解,以糖异生为主脂肪动员酮体合成节省葡萄糖,饥饿状态：,空腹状态：,一、肝在糖代谢中的作用,维持血糖相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,2020年5月13日5时29分,3,合成分泌胆汁酸盐，促进脂肪的消化、吸收；肝功能异常可引起厌油腻、脂肪泻等。,二、肝在脂类代谢中的作用,肝在脂类的消化、吸收，分解,合成及运输等过程均起重要作用。,脂酸的合成和改造，TG、Ch、ChE、PL的合成。,脂酸经-氧化生成ATP、乙酰辅酶A、酮体。,合成Apo和VLDL、HDL；降解LDL和Ch。,2020年5月13日5时29分,4,合成和分泌球蛋白(G)除以外的血浆蛋白质清除清蛋白(A)以外的血浆蛋白质,三、肝在蛋白质代谢中的作用,肝功能受损,A/G(1.52.5)或倒置;凝血因子,血氨,假神经递质,肝在蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。,2020年5月13日5时29分,5,分解和转化支链氨基酸以外的所有氨基酸,合成尿素和谷氨酰胺,清除血氨胺类物质的生物转化,转氨酶活性；支链AA/芳香AA,胆汁酸盐有助于脂溶性维生素的吸收,四、肝在维生素代谢中的作用,参与维生素的转化,储存VitA、D、E、K和B12,合成视黄醇结合蛋白、VitD结合蛋白,2020年5月13日5时29分,6,五、肝在激素代谢中的作用,类固醇激素与葡萄醛酸或活性硫酸结合转化,水溶性激素降解、转化而失去活性,肝功能严重损害激素灭活体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等。,色素沉着,水钠潴留男性乳房女性化蜘蛛痣、肝掌,发挥作用后的激素降解、转化而失去活性，称为激素的灭活；主要在肝中进行。,2020年5月13日5时29分,7,异常体征：,第二节,BiotransformationFunctionofLiver,肝的生物转化作用,教学目的与要求:,掌握生物转化作用的概念和生理意义，生物转化反应的类型，结合反应的种类和结合基团活性供体；熟悉主要酶类的组成、作用，影响生物转化的因素。,2020年5月13日5时29分,8,是指非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，极性或水溶性增加而易于随尿或胆汁排出。肝是主要器官。,一、生物转化的概念,生物转化作用(Biotransformation)：,非营养物质：,指既不能构成组织细胞的结构成分，又不作为能源的物质。,内源：如激素、神经递质、胺类等,外源：如食品添加剂、药物、毒物等,非营养物质,生理意义：灭活、解毒(多数情况)，增溶促排泄。,2020年5月13日5时29分,9,二、生物转化的反应主要类型,第一相反应：氧化反应、还原反应、水解反应第二相反应：结合反应,有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，极性或水溶性增加，可顺利排出体外；,2020年5月13日5时29分,10,另一些物质经过第一相反应后，极性改变不大，必须经第二相反应，与某些极性更强的物质结合，才能排出体外。,(一)氧化反应-是最常见的第一相生物转化反应,1.微粒体加单氧酶系-是氧化异源物最重要的酶系,至少包括两种组分：细胞色素P450(血红素蛋白)；NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的黄酶)。,又称为羟化酶或混合功能氧化酶(MixedFunctionOxidase,MFO)：,2020年5月13日5时29分,11,可使氧分子中的一个氧原子加到脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH+H+还原成水。,意义：催化药物或毒物等异源物的羟基化反应，使其水溶性增大而利于排泄；参与许多体内重要物质的羟基化过程。,VitD3羟化成为具生物学活性的1,25,(OH)2VitD3,苯胺,苯胲,对氨基苯酚,加单氧酶,非酶促重排,2020年5月13日5时29分,12,胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用,2.线粒体单胺氧化酶系(MonoamineOxidase,MAO)-胺类物质代谢的主要酶类,催化反应：使胺类物质氧化脱氨生成相应的醛类。,2020年5月13日5时29分,13,存在部位：线粒体,.胞液醇脱氢酶与醛脱氢酶-将乙醇最终氧化成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应:,醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸,CH3HCHOH,CH3CHO,醇脱氢酶(限速酶),NAD+,NADH+H+,醛脱氢酶,H2O+NAD+,NADH+H+,CH3COOH,2020年5月13日5时29分,14,*ALDH活性低下的人群：饮酒后体内乙醛堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等。,是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。,肝微粒体乙醇氧化系统（MicrosomalEthanolOxidizingSystem,MEOS）,CH3HCHOH,CH3CHO,MEOS(加单氧酶),O2+NADPH+H+,NADP+H2O+H2O,2020年5月13日5时29分,15,持续摄入乙醇或慢性乙醇中毒可诱导MEOS产生使乙醇氧化，但不仅不能产生ATP还增加对氧和NADPH的消耗，可造成肝细胞能量的耗竭而引起肝细胞的损害。,ADH与MEOS之间的比较,2020年5月13日5时29分,16,(二)还原反应-主要酶为硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase),催化反应:分别使硝基化合物和偶氮化合物，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。,2020年5月13日5时29分,17,存在部位：微粒体,(三)水解反应-主要酶有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)、糖苷酶(glucosidase),存在部位：胞液与内质网,2020年5月13日5时29分,18,18,*其水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。,催化反应:分别水解酯键、酰胺键和糖苷键化合物。,(四)结合反应-是生物转化的第二相反应,凡含有羟基、氨基或羧基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等物质或基团。,结合对象：,结合物：,2020年5月13日5时29分,19,1.葡萄糖醛酸结合反应-是最重要、最普遍的结合反应,葡糖醛酸基的直接供体为尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),醇、酚、胺、羧等反应生成-葡萄糖醛酸苷类衍生物,2020年5月13日5时29分,20,2.硫酸结合-也是常见的结合反应,硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS),催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase),举例：,2020年5月13日5时29分,21,反应部位：胞液,结合反应一览表,2020年5月13日5时29分,22,生物转化反应的特点,转化反应连续性:一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。,反应类型多样性:同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。,解毒与致毒双重性:一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。,2020年5月13日5时29分,23,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成黄曲霉素2,3环氧化物，后者可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生重要危险因素。,2020年5月13日5时29分,24,三、影响生物转化作用的因素,年龄对生物转化作用的影响尤其明显。,1.年龄、性别、遗传及营养等因素,2.疾病因素,疾病尤其严重肝病可明显影响生物转化作用。,2020年5月13日5时29分,25,许多异源物可诱导一些生物转化酶类的合成，可加速对其他异源物的生物转化；苯巴比妥,3.诱导与抑制,许多药物的生物转化由同一转化酶系催化，联合用药可出现药物间对同一酶系的竞争性抑制。,第三节,BileandSaltsofBileAcid,胆汁与胆汁酸盐,教学目的与要求:,掌握胆汁酸分类，初级胆汁酸和次级胆汁酸的种类，胆汁酸肠肝循环；熟悉胆汁酸功能。,2020年5月13日5时29分,26,一、胆汁-可分为肝胆汁和胆囊胆汁,胆汁是一种消化液，含有胆汁酸盐(胆囊胆汁的可占总固体物质的5070%)、胆红素、胆固醇、卵磷脂、粘蛋白、多种酶类、尿素和无机盐等。,胆汁又可作为排泄液，将体内某些代谢产物及进入机体的药物、毒物、染料及重金属盐等物质通过胆汁运输至肠，随粪排出。,2020年5月13日5时29分,27,（一）胆汁酸的分类,二、胆汁酸的代谢,胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中的一大类胆烷酸的总称，由胆固醇转化生成，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。,2020年5月13日5时29分,28,7-羟基脱氧(肠道细菌),胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,2020年5月13日5时29分,29,鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,2020年5月13日5时29分,30,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,2020年5月13日5时29分,31,1.初级胆汁酸的合成是清除胆固醇的主要方式,合成部位：肝细胞微粒体、胞液合成原料：胆固醇关键酶：胆固醇7-羟化酶产物：胆酸、鹅脱氧胆酸,(二)胆汁酸的代谢,2020年5月13日5时29分,32,初级游离型胆汁酸合成,(胆固醇),(限速步骤),(7羟胆固醇),3-羟脱氢双键转位,2020年5月13日5时29分,33,7，12二羟4胆固烯3酮,3,7二羟5胆烷酸,初级游离型胆汁酸合成,12,2020年5月13日5时29分,34,COOH,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,结合型胆汁酸的生成,例：胆酰辅酶A,2020年5月13日5时29分,35,鹅脱氧胆酰辅酶A,脱氧胆酰辅酶A,石胆酰辅酶A,1.7-羟化酶(限速酶)受肠道胆汁酸回收量的反馈抑制。,初级胆汁酸合成的调节,3.甲状腺素、糖皮质激素、生长激素可使7-羟化酶，导致血浆胆固醇。,2.高胆固醇饮食，可使7-羟化酶基因表达，促进胆固醇转化；可抑制HMGCoA还原酶，抑制导胆固醇合成。,2020年5月13日5时29分,36,37,生成,2020年5月13日5时29分,(9597%),胆固醇(合成11.5g/d),结合胆汁酸,被动吸收游离胆汁酸,主动吸收结合胆汁酸,水解、脱羟(细菌),排泄,胆汁酸的肠肝循环(每天612次循环),(排泄0.40.6g/d),(合成0.40.6g/d),3%5%,生理意义,最大限度地反复利用有限的胆汁酸，满足每日需，促进脂类物质消化吸收。,每日需1232g,代谢池35g/d,(胆道),(门静脉),2020年5月13日5时29分,38,7羟化酶,每天612次循环,1.促进脂类的消化吸收,(三)胆汁酸的功能,2.抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁酸有亲水基团:羟基,羧基,磺酰基,胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基,因此可降低脂和水相之间的表面张力,胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱,可防止胆固醇结晶沉淀形成结石。,2020年5月13日5时29分,39,第四节,MetabolismofBilePigmentandJaundice,胆色素代谢与黄疸,教学目的与要求:,掌握胆红素生成、转运过程和胆红素的结构特点；熟悉胆红素在肝中的转变。,掌握胆红素肠道中变化和胆色素肠肝循环，游离胆红素与结合胆红素的特点；熟悉黄疸的概念，各型黄疸的病因及临床特征。,2020年5月13日5时29分,40,是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。,胆色素(bilepigment),胆红素处于胆色素代谢的核心，是人体胆汁中的主要色素。,2020年5月13日5时29分,41,一、胆红素的生成-主要由血红素降解生成,体内的铁卟啉化合物包括：血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,（一）胆红素的来源-主要是衰老红细胞的破坏,正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,2020年5月13日5时29分,42,2020年5月13日5时29分,43,（二）胆红素的生成过程由血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化,血红素加氧酶系,胆绿素还原酶系(活性很强),胆红素分子结构示意图,2020年5月13日5时29分,44,二、胆红素在血液中的运输-主要与清蛋白结合进行,运输形式：胆红素-清蛋白复合体；每分子清蛋白结合两分子胆红素。,竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。,正常人血浆胆红素浓度为1.717.1mol/L；,正常人每升血浆能结合胆红素342428mol/L。,2020年5月13日5时29分,45,与清蛋白结合可增加胆红素的水溶性，提高血浆对胆红素的运输能力；,意义:,限制它自由通透各种细胞膜，避免它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。,游离胆红素过多可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。,2020年5月13日5时29分,46,三、胆红素在肝细胞中的代谢-转变为结合胆红素并泌入胆小管,1.游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素-清蛋白复合体在血窦肝细胞的表面解离，游离的胆红素可自由通透血窦肝细胞膜进入到肝细胞内；,进入肝细胞的胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白)结合，以胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。,2020年5月13日5时29分,47,双葡萄糖醛酸胆红素,2.在内质网结合转化生成水溶性结合胆红素,2020年5月13日5时29分,48,结合胆红素的生成,部位：主要在滑面内网质；胞液基团供体：主要为UDP葡糖醛酸(UDPGA)；PAPS催化酶：主要为UDPGA转移酶；硫酸转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，少量单葡萄糖醛酸、和硫酸胆红素，统称结合胆红素。意义：与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素的一种根本性的生物转化解毒方式。,*糖皮质激素、苯巴比妥诱导UDPGAT的合成，促进胆红素结合、排泄。苯巴比妥用于新生儿黄疸治疗,2020年5月13日5时29分,49,未结合胆红素2个侧链丙酸上的羧基，和其他极性基团形成分子内氢键，使分子中的2个酮基封闭，故需加入乙醇或尿素等破坏分子内氢键，才能与重氮试剂反应。,2020年5月13日5时29分,50,两种胆红素理化性质的比较,2020年5月13日5时29分,51,结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。,3.肝细胞向胆小管分泌结合胆红素,肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的是一个逆浓度梯度的主动转运过程；转运蛋白为多耐药相关蛋白2(MRP2)。,胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血，引起阻塞性黄疸。,2020年5月13日5时29分,52,d-尿胆素原,中胆素原,粪胆素原,双葡萄糖醛酸胆红素,胆红素,d-尿胆素,i-尿胆素,粪胆素,i:无旋光,d:右旋,四、胆红素在肠道中的转变及胆色素的肠肝循环,1.胆红素在肠道中的变化,+8H,+12H,2020年5月13日5时29分,53,胆素原与胆素的生成反应,胆红素,d-尿胆素原,中胆素原,粪胆素原,d-尿胆素,i-尿胆素,l-粪胆素,2020年5月13日5时29分,54,10%20%,胆素原,门静脉,重新吸收,胆素原,粪胆原排泄,8090%,生理意义,胆素原可大部排出,每天从尿排出0.54mg,90%又以原型随胆汁排入肠道,每天从粪排出40280mg,2.胆素原的肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation),2020年5月13日5时29分,55,五、高胆红素血症及黄疸,正常血清胆红素浓度：1.7117.1mol/L（0.11mg/dl)。80%为游离胆红素，20%为结合胆红素。,（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡,高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。,2020年5月13日5时29分,56,当血浆胆红素浓度超过34.2mol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。,若血浆胆红素升高不明显(12mg/dl)时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸。,胆红素为橙黄色物质，过量时可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice)。,（二）黄疸病因有溶血性、肝细胞