老年人呼吸系统诊治中的几个问题(讲义).ppt

老年人呼吸系统疾病诊治中的几个问题,仅限学术交流,山东大学齐鲁医院肖伟,内容提要,呼吸系统疾病的发病形势老年呼吸系统最重要的两个疾病呼吸系统疾病的主要治疗措施,呼吸系统疾病的发病形势,呼吸系统疾病的发病形势,肺癌LungCancer近20年来，我国的肺癌发病率以每年11的速度递增，总患病率已占到男性恶性肿瘤的首位。每年全球新增肺癌患者达120万人。支气管哮喘BronchialAsthma发病率明显增加，全世界约有1.5亿人患哮喘，我国成人哮喘发病率为0.7-1.5%,儿童为0.11-2.03%,全国五大城市的调查资料表明13-14岁儿童的哮喘患病率为3-5。,呼吸系统疾病的发病形势,慢性阻塞性肺疾病ChronicObstructivePulmonaryDiseaseCOPD发病率居高不下，世界银行/WHO发表的研究结果，至2020年COPD的疾病经济负担将由1990的第12位年上升为第五位；在我国COPD位于疾病经济负担的第一位。免疫低下性肺部感染ImmunocompromisedPulmonaryInfection在肺部感染性疾病中比重增加。,呼吸系统疾病的发病形势,结核病TuberculosisTB1993年WHO宣布结核病处于全球紧急状态。2000年第四次全国结核病流行病学抽样调查结果显示我国仍属世界高流行地区，活动性肺结核患病率为367/10万。,呼吸系统疾病的发病形势,肺栓塞（主要为肺血栓栓塞症）pulmonaryembolism,PEpulmonarythromboembolism,PTE已经构成了重要的医疗保健问题。肺弥漫性间质纤维化interstitiallungdiseaseILD发病率日渐增高。SARSsevereacuterespiratorysyndrome严重急性呼吸综合征疫情的世界范围内的传染和播散。,内容提要,老年呼吸系统最重要的两个疾病-COPD-肺癌,最重要的两个病,老年呼吸系统疾病最重要的两个疾病COPD肺癌（1）老年人发病率高；（2）隐袭起病的慢性过程；（3）与老年其他系统的常见病如心血管等系统疾病的常见症状非常相似，易被忽视漏诊或者延误诊断；（4）辅助检查的选择和结果的解读要求较高；（5）早期诊断的意义重大；,COPD,慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydiseases,COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。,COPD,COPD主要临床表现COPD的标志性症状是气短或呼吸困难。早期在劳力时出现，后逐渐加重，以致在日常活动甚至休息时也感到气短。慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷等症状也十分常见，此外还有体重下降和食欲减退等症状。COPD的标志性症状也是心血管系统疾病的主要症状，应该注意两个系统疾病的鉴别诊断。,ChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD),NormalLungTissue,LungTissuewithEmphysema,*Samemagnification,Emphysema,COPD的病理,COPD的主要病理改变为慢性支气管炎和肺气肿的病理变化慢支的病理：支气管粘膜上皮细胞变性、坏死，溃疡形成；纤毛倒状、变短、不齐、粘连，部分脱落；缓解期粘膜上皮修复、增生、鳞状上皮化生和肉芽肿形成；杯状细胞数目增多肥大，分泌亢进，腔内分泌物潴留；支气管腺体增生肥大，腺体肥厚与支气管壁厚度比值常大于0.550.79(正常小于0.4);各级支气管壁有各类炎症细胞浸润,以浆细胞、淋巴细胞为主；急性发作期可见到大量中性粒细胞，严重者为化脓性炎症、粘膜充血、水肿、变性坏死和溃疡形成，基底部肉芽组织和机化纤维组织增生导致管腔狭窄；炎症导致气道壁的损伤和修复过程反复循环发生；修复过程导致气道壁的结构重塑，胶原含量增加及疤痕形成；这些病理改变是COPD气流受限的主要病理基础之一；,COPD的病理,肺气肿的病理：肺泡壁变薄，肺泡腔扩大，肺泡有破坏，气腔不均匀扩大正常肺泡数量减少，结构紊乱毛细血管床断裂、减少,COPD的病理生理,在早期，病变局限于细小气道，一般反映大气道功能的检查如第一秒用力呼气容积（FEV1）、最大通气量、最大呼气中期流速多为正常；小气道功能（直径小于2mm的气道）已发生异常，一般可有闭合容积增大，V50、V25降低，高频率时动态肺顺应下降；随着病情加重，气道狭窄，阻力增加，常规通气功能检查可有不同程度异常；随疾病发展，气道阻力增加、气流受限成为不可逆；,气体陷闭与肺部过度充气,气流受限时，患者静态和动态呼吸频率加快时无法将吸入的气体量尽可能呼出而出现气体陷闭，气体陷闭引起肺部过度充气无论病情轻重，所有COPD患者均存在气体陷闭,COPD患者的呼吸,动态肺部过度充气与运动耐量下降,动态肺过度充气（DH）发生于COPD病人通气量增加时（比如运动）。在高分钟通气量时，由于气道阻力增加和呼气时间缩短，每次呼吸时潮气肺排空不完全，肺容积不能回到功能残气位，导致动态的EELV进行性增加。COPD病人运动时DH平均增加0.30.6LDH增加虽然可以有效增加呼气流速，但可导致：病人VT在一个更高肺容量上进行，运动时肺容量进一步扩张受限，通气储备下降呼吸肌内源性负荷加重，长期处于紧张状态，导致呼吸肌的萎缩,气体陷闭、呼吸困难、运动耐量减退、以及生活质量下降的关系,从以上COPD的病理生理来看，气体陷闭是COPD的主要病理生理特征，气体陷闭可由肺功能来测定。肺功能测定是COPD诊断的金标准,了解肺功能,了解肺功能,ValuesobtainedbysimplespirometryFortheothersparametersadditionalmeasurementsneeded,肺容量参数,COPD,TLC,IC,Volume,Normal,RV,IC,TLC,FRC/EELV,ERV,VT,IRV,FRC/EELV,*FRC=TGV,RV,ERV,VT,IRV,COPD治疗目标,减慢病情进展减缓症状提高运动耐量改善健康状况防治并发症防治急性加重发作降低死亡率,COPD不同阶段的治疗方案GOLD,当前治疗COPD的药物,支气管舒张剂2受体激动剂短效沙丁胺醇、长效福莫特罗、沙美特罗等M受体阻滞剂短效（低选择性）溴化异丙托品长效（高选择性）噻托溴铵茶碱类祛痰剂糖皮质激素局部全身支气管舒张剂糖皮质激素（局部使用）氟替卡松沙美特罗（舒利迭）布地奈德福莫特罗（信必可）,支气管舒张剂,支气管舒张剂可以松弛支气管平滑肌，改善肺的排空，减少肺动态充气过度，缓解气流受限，提高生活质量。是控制COPD症状的主要治疗措施（A类证据）但支气管舒张剂不能使所有患者的FEV1得到改善，不会改变疾病的预后（B类证据）短期按需应用可缓解症状，长期规律应用可预防和减轻症状，增加运动耐量,支气管舒张剂的分类,2受体激动剂速效长效M受体阻断剂非特异性特异性茶碱类,茶碱类（甲基黄嘌呤类衍生物）,茶碱具有较强的气道平滑肌松弛作用茶碱的气道平滑肌松弛作用不受年龄影响，无耐受现象，不依赖于上皮细胞的完整性。,作用机制,AC,cAMPcGMP,PDE1-4,8,10,GC,5pAMP5pGMP,ATPGTP,作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于靶器官。,PDE5,7,作用机制,多个环节抑制磷酸二酯酶（不是唯一的机制，达有效浓度时，抑制组织内PDE的活性仅510）促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放腺苷受体阻滞剂，对抗内源性腺苷诱发支气管收缩作用抑制钙由平滑肌内质网的释放，使细胞内钙离子降低,茶碱类药物,其它作用抑制炎性介质和细胞因子的释放促进粘液纤毛运动兴奋呼吸中枢增强膈肌收缩力改善心搏血量，扩张全身和肺血管利尿,常见副作用：胃肠道副作用、头痛、心悸、失眠较严重的副作用：心律失常、抽搐、昏迷茶碱的治疗剂量和中毒剂量相近，并且受其它很多因素影响。因此需要监测血浆茶碱浓度：安全浓度6-15ug/ml,注意事项,5g/ml，有治疗作用15g/ml，副作用明显增加25g/ml，中毒浓度,支气管舒张剂的联合应用,联合应用：不同药理机制和不同作用时间增加支气管舒张的程度减少药物副作用与各自单用相比，联合应用短效2激动剂和抗胆碱药可使FEV1获得更大、更持久的改善(A类证据）,祛痰剂,痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道引起咳嗽并加重感染。祛痰药可稀释痰液或液化粘痰，使之易于咯出。按其作用方式可分为三类：（1）恶心性祛痰药和刺激性祛痰药，前者如氯化铵，后者如桉叶油（2）粘液调节剂直接作用于支气管腺体细胞，使之分泌粘滞性较低的小分子蛋白，调节腺体浆液与黏液的分泌比率，使痰液稀释易于咯出；此外还有促进纤毛运动的作用，代表药物为盐酸氨溴索（ambroxol）（3）粘液溶解剂具有较强的粘痰溶解作用，其分子中所含的巯基能使痰液中糖蛋白的多肽链中的二硫键断裂，使粘性痰粘稠度降低易于咯出。代表药物为乙酰半胱氨酸（acetylcysteine）其作用最适PH值为79。,抗炎药物,糖皮质激素糖皮质激素局部全身支气管舒张剂糖皮质激素（局部使用）氟替卡松沙美特罗（舒利迭）布地奈德福莫特罗（信必可）选择性PDE抑制剂,肺癌,肺癌诊断技术进展,影像学检查,胸部影像学检查对于诊断肺部病变具有特殊重要的作用胸部X线胸部CT核磁共振肺血管造影各种影像学手段可以相互弥补不足，而不可互相取代。,影像学检查重要进展,1.低剂量CT筛查（LowRadiation-DoseCTScreening）2计算机辅助诊断（Computer-AssistedDiagnosisCAD）3.CT仿真内窥镜（CTVirtualEndoscopyCTVE）,（一）低剂量CT筛查,低剂量CT筛查系使用低于常规扫描时所采取的电压和电流量的CT在人群中对肺癌进行筛查。大量研究资料表明，传统的X射线胸片痰细胞学定期进行肺癌筛查并未能降低肺癌的死亡率。研究显示，低剂量CT检出肺内小结节的能力是普通X线或断层的10倍；与传统的胸部X线痰细胞学筛查相比，低剂量CT筛查可以发现更多的肺癌（9.1-7.6/1000vs27/1000）,并且可切除的肺癌也更多（58%vs93%-85%）。,（一）低剂量CT筛查,低剂量CT筛查仍不甚尽人意：（1）对周围型肺癌检出率高，而对小的中心结节方面则敏感性差。Henschke报道，在1000例筛查人群中仅检出2例中央型肺癌。（2）低剂量CT对肺内微小结节的检出仍有缺陷，如Diedrich报道，低剂量螺旋CT对肺内MIC至少达到4050%以上，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的4050,浓度依赖性抗菌药物特点：在一定范围内抗菌效应随着药物浓度升高而增强；有较长的抗生素后效应；因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，给药的时间间隔逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性指标：Cmax/MIC810，或AUC/MIC100125,（一）时间依赖抗菌素与TMIC,TMIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。TMIC可有两种表示方法：血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间；血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。,血清浓度大于MIC时间(TMIC),大于MIC:杀菌率接近恒定，与药物浓度无关达到MIC值后开始呈杀菌作用低于MIC:药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长,抗生素浓度,时间,MIC,TMIC=血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达,TMIC血清PK/PD与MIC的相关性,假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的TMIC为4/8*100%=50%.研究表明-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过5060%用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的TMIC值达到了4050%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到6070%，则认为其疗效是很满意的。,TMIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。TMIC可有两种表示方法：血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间；血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。,假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的TMIC为4/8*100%=50%.研究表明-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过5060%用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的TMIC值达到了4050%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到6070%，则认为其疗效是很满意的。,（二）抗菌药物防突变浓度,抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗防突变浓度（mutantpreventionconcentrationMPC）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度；突变选择窗（mutantselectionwindowMSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗；,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。,MPC的理论依据,细菌产生耐药必须满足两个条件：（1）耐药突变株的产生（2）在菌群中得到选择性优势增菌自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。,目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增；如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPC时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株出现的可能性极小。MPC正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。,传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC时,耐药突变菌株易被诱导产生,从而导致细菌耐药;MSW理论：只有药物浓度高于MIC并低于MPC时,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的,因为传统的超过MIC的药物推荐治疗剂量,很可能使药物浓度落在MSW内,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集,因它可使整个病原菌群增强,同时相对地增加了耐药突变菌株数量,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。,MSW理论与传统的药效理论,MPC和MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株富集扩增“，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低MPC、窄MSW）、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSW，从而减少耐药突变株富集扩增的机率，减少耐药。,基于MSW的治疗策略,缩小MSW缩短血浆(或组织、器官)药物浓度在MSW中的时间。减少MPC和MIC的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭MSW当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭MSW的途径，即使这些药物各自都有非常高的MPC。,CIP=ciprofloxacin;LEV=levofloxacin;MOX=moxafloxacin;GAT=gatifloxacin;AdaptedfromKellyetal.ICAAC1998;abstractF-87.Turrnidge.Drugs1999;38(supp2):29.,新氟喹诺酮类药物与MPC和MSW,吸入治疗,吸入治疗的特点,与传统的给药途径（注射，口服)相比，可吸入药剂具有以下特点：1.无胃肠道降解作用；2.无肝脏首过效应；3.药物吸收迅速，起效快；4.可有效提高大分子药物的生物利用度；5.小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入给药；6.药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；7.可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；8.患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；9.起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。,1.药物颗粒能否到达目标位置下呼吸道和肺泡；2.药物能否被有效的吸收。因此对于可吸入颗粒就有严格的要求：15微米是最佳粒径；溶解性好；形态最好为球型。为了增加药物的生物利用度，肺吸入粉雾剂中通常添加吸收促进剂以提高药物在肺中的吸收率。,吸入药剂的核心问题,不同治疗目的的药物，要求到达不同部位。如：支气管舒张剂（沙丁胺醇，茶碱）和治疗哮喘药（色苷酸钠、皮质激素），要求达到下呼吸道；抗生素类药物（青霉素等）和抗病毒药物，要求停留在呼吸道感染处，如肺泡。,常用吸入药物,支气管舒张剂糖皮质激素祛痰剂抗菌药物,吸入支气管舒张剂,支气管舒张剂2受体激动剂短效沙丁胺醇、长效福莫特罗、沙美特罗等M受体阻滞剂短效（低选择性）溴化异丙托品长效（高选择性）噻托溴铵,2受体激动剂,2受体激动剂,作用机制选择性激动气道的2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌提高肥大细胞和嗜碱细胞内的cAMP水平,稳定细胞膜,减少炎症介质的释放增加粘液-纤毛的清除功能降低血管通透性,2受体激动剂,沙丁胺醇亲水性起效快作用短,福莫特罗适中亲水/脂性起效快作用长,沙美特罗亲脂性起效慢作用长,长效2激动剂,LABA的治疗作用,LABA能够改善小气道的通气，加快肺排空速率，因此与未用支气管舒张剂相比，动态FRC在较低的水平。在低FRC水平呼吸可以降低呼吸功，使呼吸肌处于更有利的工作状态，改善呼吸泵功能，从而起到增加活动耐量和减轻呼吸困难的效果。LABA能减轻肺过度膨胀。LABA能提高COPD患者黏液纤毛清除系统功能。,注意事项,高血压、心脏病、甲亢患者使用时要注意不良反应：骨骼肌震颤、心动过速、心律失常、失眠、头痛等COPD患者使用可有一过性PaO2下降可发生低血钾（尤其在与噻嗪类利尿剂合用时）,抗胆碱能药物,作用机制：正常气道有一定的胆碱能张力，使气道轻微收缩在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力会导致气道阻力明显增加抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱和M受体的结合而发挥效应,Poiseuille流体力学定律:R=8Lr4R指流体流经管道所遇到的阻力，指某种流体的粘滞系数（在人体是空气，应视为不变量）L指管理长度（在某一人体应视为不变量）r指流体流经管道的半径,抗胆碱能药物,COPD中的胆碱能收缩因素,在COPD中，胆碱能收缩因素对气流阻塞形成起重要作用抗胆碱能药物特异地作用于气道的胆碱能收缩因素，因而在COPD治疗中发挥独特的、不可替代的疗效,短效抗胆碱药,名称在COPD中的应用作用机制起效时间药效持续时间如何使用有何副作用现有剂型,异丙托溴铵,治疗基础用药,10分钟左右，慢于2激动剂；3090分钟达高峰；68小时，长于2激动剂,24喷(20g/喷)，每天34次,口干、口苦、口中金属味，青光眼发作（少见）,气雾剂,非选择性M-R拮抗剂,长效抗胆碱药,名称在COPD中的应用作用机制药效持续时间如何使用,噻托溴铵,治疗基础用药,24小时以上,18g，每天1次,规律应用长效抗胆碱药可以改善生活质量，减少COPD急性加重频率和改善肺康复训练的效果VinckenW,etal.EurRespirJ,002;19(2):209-16.CasaburiR,etal.Chest2005;127(3):809-17.,M3-R、M1-R拮抗剂,LABA和抗胆碱能药物联合,LABA和抗胆碱能药物联合应用，通过后者减少乙酰胆碱的释放、降低乙酰胆碱收缩外周支气管的作用等方式，增强对平滑肌细胞的2肾上腺素受体的激动作用，发挥更强大的支气管舒张作用。,吸入糖皮质激素,糖皮质激素具有局部高效和全身安全的特点局部全身支气管舒张剂糖皮质激素（局部使用）氟替卡松沙美特罗（舒利迭）布地奈德福莫特罗（信必可