专家观点：胰腺癌早期诊断难点

专家观点：胰腺癌早期诊断难点临床肝胆病杂志 2014-10-11 发表评论 分享作者：沈阳军区总医院消化内科 郭晓忠 刘旭胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤之一，其发病率呈上升趋势，且病死率极高。虽然胰腺癌的诊断和治疗技术不断发展，但患者的5年生存率仍小于5%。究其原因，胰腺癌的早期诊断困难是重要因素。胰腺位于腹膜后，位置隐匿，且临床症状缺乏特异性，目前针对早期胰腺癌的诊断方法仍不理想，已成为研究热点。1、重视早期胰腺癌的临床症状胰腺由于其解剖位于腹膜后，故胰腺癌缺乏特异性的症状和体征，早期胰癌的症状则更不典型。尽早发现首发及主要症状并进行系统检查，对胰癌腺的诊断非常重要。如肿瘤位于胰头部，根据其与主胰管和胆总管的关系，可以分为3型：（1）主胰管和胆总管梗阻型，即癌肿占据胰头中部，首发症状多为黄疸，依次出现纳差、体重下降、倦怠乏力、上腹不适及剑突下疼痛等症状；（2）胆总管梗阻型，除黄疸外，可出现倦怠、纳差、上腹疼痛、体重减轻等症状；（3）主胰管梗阻型，无黄疸，而以剑突下疼痛、体重减轻、糖尿病等为主要症状，也有部分患者存在上腹不适及腰背部疼痛的症状。胰体尾部癌患者症状多以剑突下疼痛为主。因此，不明原因的腹部和背部疼痛、黄疸以及突发糖尿病时，应警惕胰腺癌的可能。此外，还应尤其重视腰背部痛伴有明显消瘦，原因不能解释的消化不良、腹胀，有上腹部血管杂音等症状。相关医务人员重视这些症状，有益于较早的发现胰腺癌。2、血清肿瘤标志物和生化检测2.1 胰腺癌标志物 由于肿瘤标志物能进行筛选，是一种简便、快速的检查方法，研究者对其进行了大量的基础和临床研究，包括肿瘤相关抗原、激素、酶及免疫球蛋白等，已达20余种之多，但至今尚无敏感性及特异性较满意的标志物，针对早期胰腺癌更低，加之尚存在一定的假阳性，临床诊断价值仍有待提高。CA19-9是胰腺癌的相关抗原，对晚期胰腺癌的诊断具有重要价值，但早期胰腺癌患者血清中CA19-9的水平不高。有学者提出，CA19-9提示为恶性病变时，需要达到很高的水平，对于非梗阻性黄疸患者一般要200u/ml以上，而有黄疸者在300u/ml以上。即便按此标准，CA19-9在早期胰腺癌中的阳性率也仅为33.2%。作者的体会是发现CA19-9逐渐升高或动态改变，并结合影像学的评估，有助于诊断。目前，CA242对胰腺癌诊断的敏感性和特异性更高，且不受胆汁淤积的影响，受到了研究者的关注。CA50对胰腺癌有诊断价值，但不如前两者，且缺乏大量的临床报道。单一肿瘤标志物的敏感性和特异性均较差，尤其是针对早期胰腺癌。多种肿瘤标志物联合检测方法既可弥补单一指标的局限性，又可互补各指标的优缺点，是提高诊断敏感性和特异性的重要方法。作者发现SC6抗原、CA19-9和CEA的阳性检出率分别为73.1%、78.3%和32.4%，三者联合为97.2%。研究表明多种肿瘤标志物的联合检测对早期胰腺癌的诊断仍不理想，须要不断寻找较敏感、特异的标志物。2.2 生化检测临床上常规的实验室检查对胰腺癌的诊断具有一定的提示作用。临床患者如血清淀粉酶及脂肪酶等呈一过性或阶段性升高，在考虑胰腺炎的同时，应警惕有无胰腺癌的存在，因为胰腺癌可伴发主胰管梗阻而出现阻塞性胰腺炎。此外，主胰管与胆总管梗阻及单纯主胰管梗阻病例中糖耐量异常发生率较高。有报道在36例直径1cm的胰癌患者中，28例表现为血淀粉酶升高和（或）糖耐量异常，内镜逆行胰管造影（ERP）检查发现主胰管狭窄、梗阻、充盈缺损或不规则扩张，最后经手术证实为胰腺癌。因此，应关注临床生化改变与胰腺癌诊断的关系，不轻易忽视发现的异常生化指标，全面分析及检查，可能有助于早期胰腺癌的诊断。2.3 基因检测胰腺癌是一种在基因水平上表现丰富多彩的肿瘤，其发展过程有癌基因、抑癌基因、错配修复基因等参与，并且相互之间作用机制复杂，基因检测对早期胰腺癌的发现有一定的指导意义。K-ras基因突变是胰腺癌发生过程中的早期事件。目前对K-ras基因主要通过改进检测方法以期提高 其诊断价值。研究认为p53基因突变是上述过程的晚期事件。相对于慢性胰腺炎和腺瘤的阴性表达，胰腺癌患者胰液中p53突变率为42.3%。此外，检测粪便p53突变对高危人群筛选的潜在应用价值已经得到了证实。内镜下获取胰液进行端粒酶活性检测将为胰腺癌的早期诊断开辟一条极有发展前景的新途径。KAll基因在早期胰腺癌的表达明显高于有淋巴结或远处转移的晚期胰腺癌。其可能成为胰腺癌早期转移潜能的一种预测指标。研究还发现，miR-155、miR-196b等在胰腺癌早期诊断中具有应用价值。尽管多种癌基因的研究报道较多，目前多为基础研究，缺乏临床应用，另外由于检查手段的复杂性及样本来源的异质性影响了癌基因在临床上的推广应用。3、早期胰腺癌的影像学检査3.1 超声显像B超是筛查胰腺癌的首选方法，其既可显示胰腺内的占位性病变，也可反应胰胆管结构的改变。作者的研究发现若B超与CA19-9组合检查，敏感性为92.9%，特异性为87.5%，能提高胰腺癌的检出率。超声内镜（EUS）诊断胰腺癌的敏感性、特异性可达89%、97%，优于腹部B超和普通CT，与经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）相当。EUS能够确定直径小于1cm肿瘤的大小；此外，EUS还可根据肿瘤的大小以及淋巴转移情况，准确判断胰腺癌的TNM临床分期。胰管内超声（intraductal ultrasonography of pancreas，IDUS）是经常规内窥镜活检钳通道，将高频微超声探头置人胰管内进行实时超声扫描的一种技术。IDUS可准确探及胰腺癌特别是早期胰腺癌的位置及大小，明显优于B超、CT、EPCP及血管造影等。由此可见，除B超外后两者对于早期胰腺癌的诊断具有优势地位，是临床上应重视和发展的检查方法。3.2 重视影像学诊断价值胰腺癌诊断中最常用、最可靠的方法是进床式团注薄层动态CT扫描，此方法结合ERCP检查一直被认为是早期发现胰腺癌的一种高度敏感的诊断方法。作者在43例胰腺癌患者中，B超和CT诊断的阳性率特异性仅为44.8%和48.3%，阴性预检值为68.6%和70.6%。常规横断面磁共振（MRI）可显示胰腺实质、胰周血管以及上腹部邻近实质器官的解剖结构。动态MRI具有较好的对比增强和较高的覆盖整个脏器的时间分辨力，在早期胰腺癌诊断和术前分期方面有优势。磁共振胰胆管造影术（MRCP）显示胰管扩张的准确率为87%100%，胰管狭窄准确率为78%。作者在MRCP基础上通过静脉注射socretin使胰液分泌增多，胰管充盈，动态成像且更清晰。动态MRCP弥补了MRCP图像不清晰而影响诊断的缺点，对早期和小胰腺癌也可做出诊断。临床应用中还可做为ERCP检查失败或无法行ERCP检查者有效的替代检查法。PET-CT对胰腺癌诊断的敏感性为82%100%，特异性为67%100%，假阴性率仅为2.6%，对慢性胰腺炎的鉴别诊断有重要价值。如患者近期行上腹部手术或侵入性检查和治疗（支架置人术）、有慢性胰腺炎相关并发症（囊内出血）或有胰岛素依赖型糖尿病史，行PET-CT检查可能会出现假阴性的结果。在临床工作中，应重视对影像学结果的分析，由于医务人员的阅片水平不同，对早期胰腺癌的诊断结论差异较大。作为临床医生除关注危险因素外，应重视阅片，不断完善检查，以提高早期胰腺癌的诊断。3.3 内镜检查经口胰管镜检查（peroral pancrcatoscop，PPS）可早期发现细微的病变。由于原位癌仅局限于导管上皮，无肿块形成，目前只有PPS可以对其作出诊断。有报道在72例胰腺癌患者中应用此方法发现了11例胰腺原位癌。ERCP对胰腺癌的诊断率为85%90%。由于90%以上的胰腺癌起源于 胰腺导管，因此ERCP呈像及细胞学刷检对早斯发现胰腺癌胰管异常有一定意义。早期胰腺癌ERCP影像学主要表现为主胰管扩张、狭窄或胰管内充盈缺损，部分病例仅有主胰管扩张。ERCP获得的胰液及细胞刷检标本，可进行细胞学、肿瘤标志物或基因检测，为提高早期胰腺癌的诊断提供了依据。PPS和ERCP为早期胰腺癌的诊断提供了较有效的手段，但医院硬件及人员的经验不同，其应用有一定的限制。4、胰腺细胞学检査上述ERCP下抽取胰液作细胞学检查对胰腺癌的确诊率可达30%79%。Uejara等报道10例原位癌，胰液细胞学检查阳性率为60%。病变部位及病灶大小与胰液细胞学检查结果有关，研究发现，病灶直径小于2cm者检查阳性率高于直径大于6cm者。究其原因，有学者认为可能是较大的癌肿阻塞了主胰管，脱落的细胞较难从胰管流出所致。此外，细胞刷检阳性率可达50%85%。且胰腺头、体部癌刷检阳性率高 于尾部和钩突部癌。胰胆管同时刷检可以提高阳性率。经超声、CT引导下经皮胰腺细针穿刺活组织检查已在临床广泛应用。超声内镜引导下细针抽吸活组织检查（EUS-FNAB）对早期胰腺癌的诊断和鉴别存在一定的意义，并可区分胰腺癌和慢性胰腺炎。随着EUS的广泛应用，EUS以及EUS-FNAB在未来胰腺癌的诊治中将会有更加显著的地位。尽管对早期胰腺癌诊断的研究已