（精选课件）常用免疫抑制药物的毒副作用

常用免疫抑制药物的毒副作用,1,类固醇激素骁悉(MMF)硫唑嘌呤环孢素(CSA)FK506抗体类药物,目前常用的免疫抑制剂,2,类固醇激素的副作用,应激性溃疡及上消化道出血胰腺炎,糖尿病,高血压,高血脂等骨质疏松,股骨头无菌性坏死白内障,诱发癫痫,精神病等儿童中出现生长迟缓,类柯兴氏症,肾上腺皮质功能不全.,3,MMF的副作用,MMF（骁悉）和所有其它药物一样，也有一些副作用，但副作用很少见。因副作用需要停药的情况更少见，可能的副作用包括：轻微腹泻，呕吐白细胞减少，但大多数患者能耐受，并能安全服用这些副作用大多出现在开始服用骁悉一段时间里,随着疗程延长，一些副作用会逐渐减轻或消失。,4,硫唑嘌呤的毒副作用,硫唑嘌呤有阻止DNA，RNA等核酸合成的作用，所以对骨髓这样DNA,RNA等核酸合成旺盛的组织会产生很强的抑制作用.抑制骨髓的造血功能,特别在肾移植早期，需要经常计数白细胞,有白细胞减少的病例要及时停用。以毛细胆管胆汁淤滞性为主的肝损害，这时应该停用而改用其它的药物致畸、致突变的作用，可能引起肿瘤增加，特别是淋巴网状内皮细胞和上皮细胞的恶性肿瘤男性精子畸形或不育，引起胎儿的畸形等避免与别嘌呤醇等合用,5,环孢素A的毒副作用(一),肾脏毒性类型：移植肾功能延迟恢复急性可逆性移植肾功能损害急性移植肾血管病变移植肾间质纤维化的慢性肾病,6,肝脏毒性发生率为49%,与用药密切相关.约5%合并胆囊结石神经毒性发生率约为20%,表现为震颤,手足烧灼,头疼精神症状,视力障碍,癫痫等.胃肠反应有厌食,恶心,呕吐,腹痛等.高血压,血栓等高血糖,颜面粗糙,多毛,齿龈增生等.骨质疏松及游走性的关节疼痛伴血清碱性磷酸酶升高等.,环孢素A的毒副作用(二),7,肾功能异常高血压，糖尿病头痛，睡眠紊乱手掌或脚底麻木和灼热感手部颤抖腹泻、恶心或呕吐,FK506的毒副作用,8,OKT3的毒副作用,由于OKT3与T淋巴细胞结合并进行抗原的调整,使T淋巴细胞释放出以肿瘤坏死因子为主的各种细胞因子，由此产生的副反应包括：发热寒战胸闷、憋气腹泻以上副反应严重者可有危及生命的急性肺水肿的发生,这些副反应多发生在用药的第1-3天,用药后的30-60分钟.,9,ATG/ALG的毒副作用,源自于马与兔的多克隆抗体，主要的副反应有：呼吸困难胃肠道不适发热，寒颤皮疹关节疼痛白细胞下降出血危险增加,10,人源化单抗（赛尼哌）的毒副作用,没有明显毒性,与安慰剂相比,它不增加免疫抑制方案的毒性。不增加感染发生率，不增加移植后淋巴组织增生紊乱，未观察到细胞因子释放综合症，常见的副反应为：胃肠道反应，但其发生率与安慰组相仿,11,如何处理药物毒性？,处理药物毒性的两种方法:定期监测和治疗撤除毒性药物或减少其剂量,12,监测和治疗,以下问题必须考虑：活检血药浓度的监测潜在的药物间相互作用,13,低毒性方案实例作者方案结果WeirMR,etal.CsA减少50%改善肾功能、胆固醇和血压Transplantation.MMF代替Aza1997;64:1706.DuclouxD,etal.CsA/Aza转换到改善肾功能,高血脂和血压TransplantatioMMF/Pred.1988;65:1504.ZankerB,etal.CsA或CsA/MMF肾功能全面好转Transplantation.转换到MMF1988;66:44.HoudeI,etal.CsA/Pred.转换到肾功能改善Transplantation.MMF/Pred.1998;65(suppl):139(Abstract243).GrinyJM,etal.MMF/CsA,没有激素在MMF/CsA方案下撤除激素是安全的,撤除毒性药物或减少其剂量,Transplantation.1997;63:1688,Transplantation.1997;63:1688,14,骁悉优良的安全性,全世界3个大型随机,双盲,多中心临床超过900例患者使用证实骁悉:无肝肾毒性不产生高血压,高血脂,糖尿病,骨质疏松等无神经毒性MMF治疗组的副作用发生率是AZA治疗组的1/3,15,MMF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物,*毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据.可能加剧CsA的肾毒性.高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧.TMA=血栓性微小血管病变AdaptedfromDanovitchGM.TransplantRev.2000;14:65-81;VanrenterghemY.TransplantProc.1999;31(suppl8A):7S-10S.,16,MMF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物,*毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据.可能加剧CsA的肾毒性.高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧.TMA=血栓性微小血管病变AdaptedfromDanovitchGM.TransplantRev.2000;14:65-81;VanrenterghemY.TransplantProc.1999;31(suppl8A):7S-10S.,17,骁悉减少毒性药物产生的费用,骁悉的应用可以减少和撤除环孢素A和激素降低了药物的费用，1000元-2000元/月降低药物毒性，改善了肾功能，避免慢性移植肾失功所造成的费用移植肾失功再透析或二次肾移植费用，超过8万元,18,减少了药物并发症的治疗费用（高血压，高血脂，糖尿病，肝损，感染，骨质疏松等)。,骁悉减少毒性药物产生的费用,降血压药1800元/年降血脂药150元/月降血糖药150元/月保肝药物50-1000元/月预防骨质疏松药2400元/月,19,骁悉更具药物经济学价值,使用骁悉可以节约的费用:减少50%的急性排斥反应发生减少由于排斥引起的检查,治疗和住院费用3000元/次显著降低排斥的严重程度,大大减少使用昂贵的抗淋巴细胞抗体的机会，3.5万元一个疗程减少了病人发生慢性排斥的机会，提高移植肾和病人的长期存活避免了过早移植肾丢失导致重新透析和第二次肾移植的费用，费用超过8万元,20,骁悉的药效经济学临床,研究概况瑞士一项比较骁悉与Aza治疗排斥所需费用指标和观察期术后6个月内因排斥而接受治疗和住院的费用结论使用骁悉病人的费用只占Aza的八分之一,21,研究概况美国多中心双盲临床499例患者比较骁悉（2.0g/d)与Aza(1-2mg/Kg/d)在疗效与医护需求上的差异和人均费用指标和观察期术后1年,排斥、移植肾丢失、透析、感染及免疫抑制剂费用结论骁悉疗效优于Aza，总费用低于Aza，骁悉治疗患者人均节约1315美元.,骁悉的药效经济学临床,22,环孢素A的肾毒性在肾移植后引起的高额费用,研究概论心脏移植病人每年由于环孢素A肾毒性引起的肾功能衰竭产生的费用结果术后五年内平均是US$6700术后8年涨到US$14200如需要透析,每年费用超过US$50000,23,研究概况82年7月-86年6月中203例尸体肾移植患者使用环孢素A与药费关系结果